Mechanismen der Sepsis entdeckt

Der menschliche Körper kann infolge eines Unfall-Traumas oder aufgrund einer Blutvergiftung eine gefährliche Entzündung, ein SIRS, entwickeln. Diese lebensbedrohende Situation ist die Folge einer Überreaktion eines Teils der körpereigenen Abwehr, des Komplementsystems. Den detaillierten Mechanismus, wie es zur Komplement-Überreaktion kommt, konnten ETH-Forscher kürzlich aufklären.

SIRS – dieses Kürzel ist nicht so bekannt wie SARS, doch die dahinter stehende Bedrohung ist mindestens so gross wie bei der Infektionskrankheit. SIRS steht für systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, ist also eine entzündliche Reaktion des gesamten Körpers. Diese kann durch Ursachen innerhalb eines Lebewesens wie ein Trauma ausgelöst werden aber auch in Zusammenhang mit einer Infektion. Bei letzterem spricht man dann von einer Sepsis oder volkstümlicher von einer Blutvergiftung. An SIRS bei einer Sepsis versterben noch immer 20 bis 30 Prozent der Patienten.

Doch was geschieht eigentlich, wenn sich der Körper übermässig entzündet? Seit längerem ist bekannt, dass dem SIRS eine Überreaktion des Komplementsystems zugrunde liegt. Dieses System ist ein Teil des Immunsystems und kann durch Antikörper aktiviert werden. Es führt zur Zerstörung von einschlägig mit Antikörpern markierten Zellen. Das Komplementsystem besteht zudem aus einem enzymatischen Kreisprozess mit positiver Rückkopplung, der als alternativer Weg der Komplement-Aktivierung bekannt ist. Es besitzt somit die Fähigkeit zur Verstärkung und auch zur Überreaktion. Das Ausmass der Komplement-Überreaktion hängt von der Ausbildung langlebiger und kompetenter Enzymvorläufern ab. Unklar war bis heute, wie diese Enzymvorläufer im Rahmen eines SIRS entstehen. Die ETH-Forschungsgruppe von Dr. Hans U. Lutz vom ETH-Institut für Biochemie haben nun herausgefunden, wie sich diese Enzymvorläufer bilden und so eine fatale Wirkung entfalten. Die entsprechende Arbeit erschien kürzlich in der Fachzeitschrift Molecular Immunology.

Nicht alles was natürlich ist, ist auch immer gesund

Eine entscheidende Rolle spielen bei der Komplementaktivierung bei SIRS überraschenderweise bestimmte natürlicherweise vorkommende Antikörper. Natürlicherweise vorkommende Antikörper sind solche, die im Körper in geringen Konzentrationen vorkommen, gegen eigene Strukturen gerichtet sind und ohne Kontakt mit äusseren Antigenen gebildet werden. Sie haben neben regulatorischen wichtige Aufgaben in der Entfernung alter Zellen und geschädigter Proteine. Einer dieser natürlicherweise vorkommenden Antikörper bindet an die freigelegte Scharnierregion von Antikörpern vom Typ IgG. Dieser TypAntikörper dominiert zahlenmässig im Blut.

Die ETH-Forscher konnten nun zeigen, dass diese anti-hinge Antikörper, welche im gesunden Menschen regulatorische Aufgaben haben, den Patienten mit einer Sepsis zum Verhängnis werden können: Sie stimulieren zusammen mit Immunkomplexen, bestehend aus Antigenen und Antikörper-Fragmenten mit freigelegter Scharnierregion, die Komplement-Überreaktion.

Um zu verstehen, was hier geschieht, sollte man sich die Struktur der Antikörper vor Augen führen. Diese besitzen eine Y-Form. An den Ästen dieses Y sind die Regionen, welche die Antigene erkennen. Der Stamm des Y dient der Anbindung an andere Zellen und der Auslösung einer normalen Immunreaktion, wenn Antigene an den Ästen gebunden sind. Dieser Stamm kann abgetrennt werden. Bleiben die Äste noch verbunden, spricht man von F(ab)₂-Fragmenten. Deren Scharnierregion wird durch die Abtrennung für die anti-hinge-Antikörper zugänglich. Wenn nun F(ab’)₂-Fragmente mit Antigenen Komplexe gebildet haben und anti-hinge Antikörper an die Scharnierregion binden, entsteht ein stabiler Komplex. In diesem können sich die am Komplex beteiligten Äste der F(ab’)₂-Fragmente nicht mehr bewegen. Aufgrund dieser gefährlichen Verlinkung hat das Komplementprotein C3 nach seiner Aktivierung genügend Zeit in seiner dimeren Form als C3b₂ daran anzudocken und so einen potenten Enzymvorläufer auszubilden (Fig. A): Die Basis von SIRS ist gegeben.

Diesen Mechanismus konnten die ETH-Forscher aufgrund verschiedener Versuche belegen. Sie zeigten, dass man mit immobilisierten F(ab)₂-Fragmenten einen Faktor aus dem Blutplasma entfernen kann, der sonst im Zusammenspiel mit Antigen-gebundenen F(ab)₂-Fragmenten eine Komplementüberreaktion auslösen kann. Diesen Faktor stellen eben die natürlicherweise vorkommenden anti-hinge Antikörper dar. Denn eine Komplement-Überreaktion konnte wieder ausgelöst werden, wenn man anti-hinge Antikörper dazugab. Diese Versuche führten die Forscher in vitro durch. In vivo, dass heisst im Plasma von Patienten mit Sepsis, fanden sie F(ab)₂-haltige Immunkomplexe, die mit anti-hinge Antikörpern vergesellschaftet waren. Die F(ab’)₂-Fragmente wurden höchstwahrscheinlich durch das körpereigene Enzym Elastase aus IgG Molekülen gebildet. Denn die Konzentration an F(ab’)₂-Fragmenten korrelierte mit jener an freigesetzter Elastase und einem unabhängigen Indikatormolekül für die Komplement-Überreaktion.

Menschen sind keine Mäuse

Insgesamt lassen die Ergebnisse kaum einen anderen Schluss zu, als dass die natürlicherweise vorkommenden Antikörper gegen die Scharnierregion der IgG an der Entstehung eines SIRS beteiligt sind. Unklar bleibt einzig, in welchem Ausmass dieser Mechanismus für die gesamte Komplementüberreaktion verantwortlich ist. Die neuartigen Befunde haben Folgen für mögliche Therapien entzündlicher Erkrankungen. Kürzlich schlugen Forscher aufgrund positiver Befunde in Mäusen in der Zeitschrift Trends in Immunology eine Therapie für Autoimmunerkrankungen vor, bei der mit bakteriellen Enzymen der IgG-Stamm von beispielsweise Arthritis induzierenden Autoantikörpern abgespaltet werden soll. In einem Letter zu dieser Arbeit wies Hans Lutz darauf hin, dass durch ein solches Vorgehen gerade SIRS ausgelöst werden könnte. Denn die Scharnierregion von IgG in Immunkomplexen würde freigelegt und die anti-hinge Antikörper könnten die fatale Stabilisierung bewirken, welche zur Anlagerung von dimerem C3b führt. Bei Mäusen waren die Versuche erfolgreich, da diese keine anti-hinge Antikörper haben.

Für den ETH-Forscher gibt es aber durchaus Ansätze für Therapien von SIRS. Eine Möglichkeit wäre, nicht an Antigene gebundene F(ab)₂-Fragmente von menschlichem IgG im Überschuss den Patienten zu verabreichen. Die anti-hinge Antikörper würden dann von diesen freien F(ab’)₂-Fragmenten absorbiert und könnten nicht mehr an mit Antigenen komplexierte F(ab)₂-Fragmente binden (Fig. B). Für das Vorgehen spricht auch, dass bereits vor 42 Jahren Wissenschaftler – wenn auch aus einem ganz anderen Beweggrund – F(ab’)₂-Fragmente von menschlichem IgG erfolgreich bei schwerer Sepsis angewandt haben. Jetzt wird der ETH-Biochemiker zusammen mit Medizinern am Universitätsspital Zürich und am Triemlispital an einer kleinen Patientengruppe eine klinische Studie durchführen, um die Wirkungsweise von F(ab’)₂ von menschlichem IgG zu überprüfen. Ein anderer Ansatz wäre, nicht den Auslöser, sondern die Komplement-Überreaktion selbst zu hemmen. Ein möglicher Weg dazu haben Lutz und sein Team im Reagenzglas bereits gefunden. Wie weit der ETH-Forscher seine Arbeiten aber noch vorantreiben kann, ist offen. Denn er ist seit letztem Jahr pensioniert und kann seine Untersuchungen fortführen, da ihm die Gruppe von Professor Hauke Hennecke am Institut für Mikrobiologie Gastrecht gewährt.

Quelle: ETHlife

Publikationen:
Fumia, S., Goede, J.S., Fischler, M., Luginbühl, A., Frick, S., Fodor, P., Lutz, H.U. 2008. Human F(ab’)2 containing immune complexes together with anti-hinge natural antibodies stimulate complement amplification in vitro and in vivo. Mol. Immunol., 45: 2951-2961.
Lutz, H.U., Fumia, S. 2008. Therapeutic cleavage of IgG is dangerous in humans. Trends Immunol, Online-Publikation im Juli 2008.