Influence des variations génétiques sur l’activité des gènes

L’étude la plus complète et la plus ambitieuse quant à l’influence des variations génétiques sur l’activité des gènes vient d'être achevée. Les résultats ont des implications considérables pour la compréhension de la susceptibilité à des maladies aussi bien rares que courantes.

Malgré les progrès importants réalisés dans l’identification des variations génétiques qui influencent les maladies humaines, la plupart des facteurs prédisposants demeurent aujourd’hui encore inconnus. Une meilleure appréhension de ces facteurs nécessite des études génomiques de grande ampleur, qui visent à examiner de près des variants apparaissant à des fréquences diverses au sein de populations d’ascendance très variée.

Un projet dénommé HapMap a justement ce but. Au cours de la dernière phase – HapMap 3 – les chercheurs ont examiné 1184 échantillons provenant de 11 populations différentes. Cet échantillonnage varié et le vaste éventail de populations ont été choisis afin d’obtenir un maximum de variations. Le projet inclut à la fois des variations dues à des différences d’une seule lettre (SNP) et à des différences plus importantes, provenant de la perte, du gain ou de la duplication de régions du génome (CNP). C’est ainsi que les populations analysées comprennent aussi bien des Japonais de Tokyo, des Chinois qui habitent à Denver, au Colorado, des Indiens Gujarati de Houston, au Texas, que des Maasai basés à Kinyawa, au Kenya.

«En dépit des réalisations remarquables qui ont suivi le projet de séquençage du génome humain, notre connnaissance de la variation génétique humaine reste limitée » explique Richard Gibbs, l’un des principaux chercheurs impliqués dans le projet. «Dans cette dernière phase, nous avons étudié davantage de populations et avons pu inclure l’analyse de différences plus importantes que la variation d’une seule lettre dans des recherches portant sur l’ensemble du génome.»

Les résultats montrent que les variants plus rares sont distribués de façon plus inégale entre les populations. Ceci peut sembler prévisible – dans la mesure où la théorie de l'évolution veut que les variants plus communs remontent plus loin dans le temps, ayant eu plus de temps pour se répandre dans une population. Les résultats de cette phase révèlent également qu’il faut veiller à inclure de vastes groupes de populations dans ce type d’études, pour maximiser les découvertes de variants plus récents.

«Plus on observe de près les variations génétiques chez l’homme, plus le niveau de détail se précise» explique le prof. Dermitzakis. «Une tâche importante en génétique est de distinguer les détails importants pour la santé, de ceux qui sont en arrière-plan. Et cette nouvelle étape de HapMap nous a aidé à aller dans ce sens – à trier le bon grain de l'ivraie.»

Dans HapMap 3, dix segments de 100’000 bases de régions bien caractérisées ont été choisies pour le séquençage. Contrairement à la recherche faisant appel à des puces d’ADN – tel que cela se pratique dans la plupart des études actuelles – le séquençage direct n'est pas biaisé en faveur des variants plus communs et ne tient pas compte de leur fréquence, ce qui donne une estimation directe des variants.

En outre, les chercheurs ont constaté que la plupart des variants étaient relativement communs, mais ont aussi découvert un grand nombre de variants rares, présents dans moins d’une personne sur 200. Ces derniers font partie des variants dits «personnels», car ils ne sont présents que chez un seul individu. Près de huit sur dix étaient de nouveaux variants et près de quatre sur dix ont été trouvés dans une seule population.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs émettent notamment l’hypothèse que les variants de certains gènes, y compris les gènes impliqués dans le système immunitaire, la cicatrisation des plaies et l'odorat, sont en cours de sélection dans des populations différentes. Cela implique que ces recherches doivent être encore complétées par une étude exhaustive si l’on veut obtenir une compréhension globale de la variation génétique chez l'homme.

«Certains se sont plaints du peu de résultats concrets que le projet de séquençage du génome humain a donné au cours des dix dernières années, mais ils oublient sans doute à quel point nos connaissances étaient alors réduites» relève David Altshuler, un autre chercheur impliqué dans le projet. «Il est au contraire stupéfiant de voir que nous sommes passés d'un séquençage complété à près de 90% à l’observation de changements génétiques dans une personne sur 200, voire moins. Il y a quelques années, nous n'avions aucune idée de l’étendue des variations structurelles et de comment nous pourrions échantillonner des variants présents à basse fréquence ou dans des populations limitées. A cet égard, le projet HapMap et d'autres grands projets d’envergure ont complètement bouleversé notre compréhension.»