Wie Zuckermoleküle mit Proteinen wechselwirken

Selectine sind Proteine, die mit Zuckern wechselwirken und als therapeutische Zielmoleküle zunehmend Beachtung finden. Zugeschrieben wird ihnen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Entzündungen, wie sie z.B. bei Asthma, Schuppenflechten oder rheumatoider Arthritis auftreten. Die molekulare Wechselwirkung zwischen Selectinen und ihren Bindungspartnern wird durch den Zucker Sialyl Lewis^x (sLe^x) vermittelt. Ein therapeutischer Ansatz besteht darin, diese Wechselwirkung zu unterbinden. Auf der Suche nach potenten Selectin-Blockern wurde sLe^x deshalb als Leitstruktur verwendet. Die treibenden Kräfte hinter den Wechselwirkungen zwischen Selectinen und sLe^x wurden bisher aber nur unvollständig aufgeklärt.

Die Arbeitsgruppe von Beat Ernst, Professor für Molekulare Pharmazie an der Universität Basel, konnte nun nachweisen, dass sich sLe^x wie eine Ballung («Cluster») von Wassermolekülen verhält. Darin sind die Wassermoleküle für die Bindung an das Selectin geforderte Geometrie angeordnet. Dieser vorgeformte Wassercluster ermöglicht die Ausbildung von spezifischen Wechselwirkungen mit den Selectinen.

Aufgrund der ähnlichkeit der Leitstruktur sLe^x mit dem vorgeformten Wassercluster erwies sich deren Weiterentwicklung zu einem therapeutischen Wirkstoff gegen Entzündungskrankheiten als äusserst schwierig. In ihrer Publikation schlagen die Forschenden nun eine neue Strategie vor: Während derjenige Teil von sLe^x, der den Wassercluster mimt, übernommen wird, sollen diejenigen Teile, die nicht im direkten zum Selectin stehen, durch wasserabweisende Strukturen ersetzt werden.

Mit ihrer Arbeit haben Ernst und sein Team vom Departement für Pharmazeutische Wissenschaften einen wichtigen Beitrag zur Erschliessung von Selectinen als therapeutische Zielmoleküle geleistet. Ein erfolgreiches Beispiel aus ihrer Selectin-Forschung, der Wirkstoff GMI-1070, befindet sich zurzeit in Phase II der klinischen Entwicklung (siehe UniNews vom 13. Oktober 2011).