Phase II-Studie mit neuartigem, in der Erprobung befindlichem Medikament zeigt Besserung negativer Symptome bei Patienten mit Schizophrenie

Basel, 6. Dezember 2010

Phase II-Studie mit neuartigem, in der Erprobung befindlichem Medikament zeigt Besserung negativer Symptome bei Patienten mit Schizophrenie

RG1678, ein Hemmer der Glycin-Wiederaufnahme  mit neuartigem Wirkmechanismus ist die erste Prüfsubstanz, die bedeutsame Auswirkungen auf Negativsymptome der Krankheit zeigt

Roche stellte heute Ergebnisse nach den ersten acht Wochen einer Phase II-Studie mit RG1678¹  vor, einen in der Erprobung befindlichen, neuartigen Glycin-Wiederaufnahmehemmer für die Behandlung von Schizophrenie. Die Daten ergaben einen klinisch bedeutsamen Rückgang bei den negativen Symptomen der Schizophrenie, der mit günstigen Veränderungen in der persönlichen und sozialen Funktionsfähigkeit einherging. Die Studie konnte Besserungen bei Patienten mit überwiegend negativen Schizophrenie-Symptomen feststellen, die RG1678 in Kombination mit Antipsychotika der zweiten Generation erhielten.

Schizophrenie betrifft circa 24 Millionen Menschen weltweit und wird üblicherweise bei jungen Erwachsenen im Alter zwischen 15 und 35 Jahren diagnostiziert. Menschen, die mit Schizophrenie leben, verlieren oft ihre Motivation und ihr Interesse am sozialen Leben. Sie isolieren sich zunehmend von der Gesellschaft und tun sich schwer daran, Freude in ihrem Alltag zu empfinden. Dies sind die sogenannten Negativsymptome der Krankheit. Aktuelle Behandlungsmethoden für Schizophrenie konzentrieren sich hauptsächlich auf die positiven Symptome der Krankheit, u.a. Halluzinationen und Wahnvorstellungen, lassen die Patienten aber häufig mit anhaltenden, unkontrollierten Negativsymptomen zurück.

‘Diese neue Prüfsubstanz könnte die erste Behandlungsmethode sein, die die mit Schizophrenie verbundenen Negativsymptome anspricht und somit Patienten möglicherweise in die Lage versetzt, im Alltagsleben besser zurecht zu kommen,’ sagte Hal Barron, Head of Global Development und Chief Medical Officer bei Roche. ’Letztendliches Ziel bei der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie ist es, sie so weit wie möglich in ein normales Leben zurückzuführen. Gespräche mit Gesundheitsbehörden haben bereits stattgefunden und ein Programm der Phase III zur Bestätigung der Wirksamkeit von RG1678 ist auf gutem Wege.’

Der Glycin-Wiederaufnahmehemmer RG1678 normalisiert die Glutamat-Neurotransmission, indem es den Glycinspiegel an den Synapsen erhöht und somit einen wichtigen Pfad in der Behandlung psychiatrischer Störungen anspricht. Aufgrund der Tatsache, dass er die Glutamat-Neutransmission im Gehirn normalisiert, könnte der einzigartige Wirkmechanismus von RG1678 möglicherweise über die Schizophrenie hinaus wertvolle therapeutische Anwendungsmöglichkeiten bei anderen psychiatrischen Störungen haben.

Über die Studie

In der Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheitsprofil der drei Dosierungsschemen von RG1678 (10mg, 30mg und 60mg) bewertet. Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung des negativen Symptomfaktors in Woche acht im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung, bewertet mit Hilfe der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Sekundäre Endpunkte wurden anhand der Clinical Global Impression (CGI) - Besserungen bei negativen Symptomen - sowie der PSP-Skala (persönliche und soziale Leistung) gemessen. Bezüglich der Analyse war das gemäss Prüfplan behandelte Patientenkollektiv für diese Machbarkeitsstudie wissenschaftlich relevant.

Veränderungen im PANSS-Score für negative Symptome zeigten eine statistisch signifikante Besserung der negativen Symptome bei Patienten, die RG1678 10mg und 30mg einnahmen, im Gegensatz zu Plazebo² (Per-Protocol (PP) Population).

Zwischen RG1678 10mg und Plazebo³ (PP-Population) zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede bei der Besserung der negativen Symptome nach CGI.

Auch bestand bei der mit RG1678 10mg behandelten Gruppe⁴ im Vergleich zu Plazebo (PP-Population) ein Trend zur funktionalen Verbesserung gemäss PSP-Skala

In der Studie wurde RG1678 allgemein gut vertragen und das Sicherheitsprofil war günstig. Der Prozentsatz an Patienten, die mindestens ein unerwünschtes Ereignis erlitten, war in der Plazebo-Gruppe und den mit RG1678 10mg und 30mg behandelten Gruppen ähnlich. Der Prozentsatz an Patienten, die aufgrund unerwünschter Ereignisse aus der Studie ausschieden, betrug in der Plazebo-Gruppe und der mit RG1678 10mg behandelten Gruppe 1% , 9% bei RG1678 30mg und 10% bei RG1678  60mg. Bei den aus beliebigem Grund erfolgten Abbrüchen war der Prozentsatz in allen Behandlungsgruppen ähnlich (13% - 20%).

Über das Studiendesign

Eine randomisierte, doppeltblinde multizentrische Studie der Phase II mit Parallelgruppen an insgesamt 323 Patienten zur Prüfung von RG1678 in Vergleich zu Plazebo an Patienten mit überwiegend negativen Symptomen der Schizophrenie.

Die Patienten wurden acht Wochen lang behandelt. Daran schloss sich eine vierwöchige Nachbeobachtungszeit an. Sie erhielten RG1678 oder Plazebo einmal täglich oral in Kombination mit Antipsychotika der zweiten Generation.

Primärer Endpunkt war die Wirksamkeit, gemessen anhand der Veränderung des negativen PANSS- Symptomfaktor-Scores in Woche acht, im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung.

Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Auswirkungen der Behandlung in Woche acht. Hier wurde der Prozentsatz der Responder mit negativen PANSS- Symptomfaktor-Scores (definiert als ’20% Besserung gegenüber der Ausgangsuntersuchung), CGI-Improvement Einstufungen bei den negativen Symptomen, sowie die mittlere Veränderung gegenüber der Ausgangsuntersuchung in der Gesamtpunktzahl auf der PSP-Skala zugrundgelegt.

Das gemäss Prüfplan behandelte Patientenkollektiv (d.h. die Per-Protocol Analysis Population) war für diese Machbarkeitsstudie wissenschaftlich relevant. Die Schlüsselergebnisse für die Wirksamkeit in diesem Kollektiv waren statistisch significant. Die Analyseergebnisse für die ITT-Population (intent-to-treat) ergaben ebenfalls einen statistischen Trend, obwohl auch nicht prüfplankonforme Patienten und Prüfzentren eingeschlossen waren.

Drei Fälle schwerwiegender, unerwünschter Ereignisse, bei denen der Prüfarzt einen Zusammenhang mit der Behandlung nicht ausschliessen konnte, traten während der Studie und Nachbeobachtung auf: einer in der 10mg-Gruppe (Angst), einer in der 30mg-Gruppe (Selbstmordversuch), und einer in der 60 mg-Gruppe (Panikattacke). Schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse dieser Art sind bei dieser Krankheit nicht ungewöhnlich und das Patientenkollektiv wird in allen klinischen Studien streng überwacht.

Über die in der Studie verwendeten Messskalen

Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)

Der PANSS-Wert wird anhand einer 30-Punteskala ermittelt, die darauf ausgelegt ist, für viele Symptome der Schizophrenie den Schweregrad zu erfassen. Der Patient wird bei 30 unterschiedlichen Symptomen zwischen eins und sieben eingestuft; die Grundlage hierfür bilden, eine Befragung sowie Berichte von Familienmitgliedern oder Krankenhausmitarbeitern der Erstversorgung.

Die Besserung nach CGI wird bei jedem Besuch des Patienten nach Einleitung der Medikation bewertet. Der Arzt vergleicht den klinischen Allgemeinzustand des Patienten mit der Ausgangsuntersuchung und verwendet dabei eine Skala mit sieben Punkten von stark gebessert (1) bis stark verschlechtert (7).

Die PSP bewertet man mittels einer klinischen Befragung in Kombination mit klinischer Beobachtung, in der man die Funktion des Patienten in vier Hauptbereichen betrachtet: sozial nützliche Aktivitäten, persönliche und gesellschaftliche Beziehungen, Selbstfürsorge und beunruhigende, aggressive Verhaltensweisen. Der Bewertungsbereich liegt zwischen 0 und 100 auf einer in zehn gleiche Abschnitte unterteilten Skala, die es erlaubt, auch geringfügige Veränderungen im Funktionsgrad zu bestimmen.

Über Schizophrenie

Schizophrenie ist eine schwere Geisteskrankheit, die sich durch tief greifende Störungen in Denken und Verhalten auszeichnet und die Fähigkeit beeinträchtigt, ein normales Leben zu führen. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) betrifft diese Erkrankung etwa 24 Millionen Menschen weltweit und wird üblicherweise bei Erwachsenen im Alter zwischen 15 und 35 Jahren diagnostiziert. Die Symptome der Schizophrenie werden allgemein in die Kategorien positive, negative und kognitive Defizite eingeteilt. Positive Symptome sind psychotische Symptome wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen. Negative Symptome gehen mit Störungen normaler Verhaltensweisen und Gefühle, wie Apathie, Rückzug aus dem sozialen Leben, Antriebsschwäche und Freudlosigkeit im Alltagsleben einher. Kognitive Defizite sind unter anderem Schwierigkeiten, sich zu konzentrieren und/oder Anweisungen zu befolgen, Schwierigkeiten, Aufgaben zu Ende zu führen, Gedächtnisprobleme und ungeordnetes Denken.