Covid-19: Spike-Protein ist nicht mehr das einzige Ziel

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Möglicher Wirkungsmechanismus eines Medikaments, das auf Nsp1 abzielt. In infiziMöglicher Wirkungsmechanismus eines Medikaments, das auf Nsp1 abzielt. In infizierten Zellen blockiert Nsp1 den mRNA-Kanal des Ribosoms, indem es wie ein "Pfropfen" wirkt, der die Expression der mRNA des Wirts verhindert. Die Bindung eines Liganden an die vorgeschlagene, violett hervorgehobene kryptische Tasche könnte die durch Nsp1 vermittelte Blockade verhindern und schließlich die Fähigkeit des Ribosoms wiederherstellen, die Translation der mRNA zu initiieren. Creative Commons

Ein Forschungsteam enthüllt die Existenz eines verborgenen Hohlraums auf einem Schlüsselprotein von SARS-CoV-2, an den sich zukünftige Medikamente anheften könnten.

Angesichts des ständigen Auftretens neuer Varianten und des Risikos neuer Stämme des Virus bleibt die Entwicklung innovativer Therapien gegen SARS-CoV-2 eine wichtige Herausforderung für die öffentliche Gesundheit. Derzeit sind Proteine, die sich auf der Oberfläche des Virus befinden und/oder an seiner Replikation beteiligt sind, die bevorzugten therapeutischen Ziele, wie z. B. das Spike-Protein, das als Ziel für Impfstoffe vorgesehen ist. Eines dieser Proteine, das nicht-strukturelle Protein Nsp1, wurde bisher nur wenig untersucht. Ein Team der Universität Genf (UNIGE) hat nun in Zusammenarbeit mit dem University College London (UCL) und der Universität Barcelona die Existenz einer versteckten "Tasche" auf der Oberfläche des Proteins aufgedeckt. Als potenzielles Ziel für Medikamente eröffnet dieser Hohlraum den Weg für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden gegen Covid-19 und andere Coronaviren. Die Ergebnisse sind in der Zeitschrift eLife zu finden.

Durch den raschen Einsatz neuer Impfstoffe und antiviraler Medikamente konnte die Covid-19-Pandemie, die durch das SARS-CoV-2-Virus ausgelöst wurde, eingedämmt werden. Trotz der erzielten Fortschritte ist die Entwicklung neuer Therapien nach wie vor unerlässlich: Das regelmäßige Auftreten neuer Varianten - von denen einige gegen die verfügbaren Behandlungsmethoden resistent sind - und das mögliche Auftreten neuer Stämme des Virus stellen ein Risiko für neue Pandemien dar. Bei der Bekämpfung des Virus stehen Proteine an erster Stelle der therapeutischen Ziele. Das bekannteste ist das Spike-Protein, das sich auf der Oberfläche von SARS-CoV-2 befindet und ihm sein "stacheliges" Aussehen verleiht. Es ist der Schlüssel, der es dem Virus ermöglicht, in unsere Zellen einzudringen. Auf dieses Protein zielen die Boten-RNA-Impfstoffe ab.

Ein wenig erforschtes Schlüsselprotein

SARS-CoV-2 stellt aber auch andere, sogenannte "nicht-strukturelle" Proteine her, indem es die Ressourcen unserer Zellen nutzt, nachdem es in sie eingedrungen ist. Es handelt sich um sechzehn solcher Proteine. Sie sind für die Replikation des Virus unerlässlich. Einige wurden im Rahmen der Entwicklung neuer Medikamente eingehend untersucht. Andere haben weniger Aufmerksamkeit erhalten. Das gilt auch für das Protein Nsp1. Da es auf seiner Oberfläche keine offensichtlichen Hohlräume gibt, in denen ein potenzieller Wirkstoff verankert werden kann, war es nach Ansicht der Forscher/innen kein Ziel für Behandlungen.

"Nsp1 ist jedoch ein wichtiger Erreger von SARS-CoV-2", erklärt Francesco Luigi Gervasio, ordentlicher Professor an der Sektion für pharmazeutische Wissenschaften und am Institut für pharmazeutische Wissenschaften der Westschweiz der naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf, am Departement für Chemie und am Institut für Struktur- und Molekularbiologie der UCL. Dieses kleine Virusprotein blockiert selektiv die Ribosomen - also die Proteinfabriken unserer Zellen -, macht sie für unsere Zellen unbrauchbar und verhindert so die Immunantwort. Gleichzeitig regt Nsp1 über die Ribosomen die Produktion von viralen Proteinen an".

Von Algorithmen aufgedeckt

Gervasios Team enthüllt heute in Zusammenarbeit mit dem UCL und der Universität Barcelona die Existenz eines "versteckten" Hohlraums auf der Oberfläche von Nsp1, der das Ziel zukünftiger Medikamente gegen SARS-CoV-2 sein könnte. "Um diese kryptische, teilweise verborgene Tasche aufzudecken, haben wir Simulationen mit Hilfe von uns entwickelter Algorithmen durchgeführt", erklärt Alberto Borsatto, Assistent an der Sektion für pharmazeutische Wissenschaften und am Institut für pharmazeutische Wissenschaften der Westschweiz an der naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Genf und Erstautor der Studie. "Um dann zu bestätigen, dass diese Tasche als Arzneimittelziel verwendet werden kann, haben wir experimentelle Screening- und Röntgenkristallographietechniken eingesetzt."

Das Forschungsteam testete eine Vielzahl von kleinen Molekülen, die sich potenziell an den Nsp1-Hohlraum binden könnten (experimentelles Screening). Ein bestimmtes Molekül - 5-Acetylaminoindan oder 2E10 - wurde identifiziert und die räumliche Anordnung der Atome, aus denen der Hohlraum besteht, kristallographisch bestimmt. Dies sind unverzichtbare Daten, die die Grundlage für den Prozess der Entwicklung neuer Medikamente darstellen.

"Diese Ergebnisse ebnen den Weg für die Entwicklung neuer Therapien, die auf das Nsp1-Protein abzielen, nicht nur zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 und seinen Varianten, sondern auch gegen andere Coronaviren, bei denen Nsp1 vorhanden ist", freut sich Francesco Luigi Gervasio, der letzte Autor der Studie. Die Methode, die entwickelt wurde, um die verborgene Tasche von Nsp1 zu enthüllen, könnte genutzt werden, um auf der Oberfläche anderer Proteine neue Hohlräume zu entdecken, die den Wissenschaftlern noch unbekannt sind.

22. Nov. 2022