Eine neue Studie von Forschern der EPFL enthüllt, wie ein dysfunktionaler Proteinkomplex zur Anhäufung toxischer Formen von Tau führen kann, einem Protein, das an der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt ist.
Neurodegenerative Störungen wie die Alzheimer- und die Parkinson-Krankheit werden mit atypischen Proteinen in Verbindung gebracht, die im Gehirn Tangles bilden und dadurch Neuronen abtöten. Neurobiologen der EPFL haben nun einige Schlüsselmechanismen identifiziert, die der Bildung dieser Tangles zugrunde liegen.
Die Forscher konnten auch die Anfälligkeit der Zellen zu Beginn der Neurodegeneration untersuchen, wenn die Neuronen nicht mehr miteinander verbunden sind. Ihre Arbeit könnte zur Entwicklung neuer Therapien für neurodegenerative Erkrankungen beitragen.
"Wenn wir die Abschaltung der Neuronen so früh wie möglich stoppen oder verlangsamen können, könnten wir die nächsten Schritte verlangsamen, die eintreten, wenn die Neuronen zu degenerieren beginnen.Der Hauptautor der Studie, Brian McCabe, ist Direktor des Labors für Genetik und neuronale Krankheiten und Professor an der Fakultät für Biowissenschaften der EPFL.
McCabes Team veränderte erwachsene Drosophila (Fruchtfliege) so, dass sie das menschliche Tau-Protein exprimierten, ein Protein, das an der Alzheimer-Krankheit und anderen Störungen, die zu Demenz führen, beteiligt ist.
Die Forscher stellten fest, dass die Fliegen, die das menschliche Tau-Protein exprimierten, eine kürzere Lebensdauer hatten als die Kontrollen. Um die Auswirkungen des menschlichen Tau-Proteins auf das Gehirn zu beurteilen, setzte das Team eine Reihe von genetischen, mikroskopischen und Computertechnologien ein, die eine genaue Abbildung einzelner Neuronen ermöglichten. Diese Studie ist eine der ersten ihrer Art, die die Neurodegeneration auf der Ebene einzelner Neuronen im Kontext eines erwachsenen Gehirns untersucht.
Im Vergleich zu den Kontrollen wiesen die Fliegen, die das menschliche Tau-Protein exprimierten, einen erheblichen Verlust an Synapsen, d. h. Verbindungen zwischen Neuronen, auf. Bei diesen Tieren schrumpften auch die Axone der Neuronen - die langen und dünnen Zellteile, die elektrische Impulse leiten - und zogen sich zurück.
"Sobald sich das Axon zurückgezogen hatte, waren die Neuronen nicht mehr Teil eines funktionierenden Schaltkreises", erklärt Brian McCabe. "Wir müssen in diesen sehr frühen Stadien eingreifen, denn wenn die Neuronen absterben, ist der Kampf bereits verloren".
Andere Experimente haben gezeigt, dass der Verlust eines Proteinkomplexes namens Retromer, der bei Menschen mit Parkinson-Krankheit mutiert sein kann, die Neurodegeneration beschleunigt. In der Zelle fungiert das Retromer als Recyclingsystem, rettet Proteine vor dem Abbau und bringt sie an die Zelloberfläche zurück. Die Forscher stellten fest, dass die Blockierung der Aktivität des Retromer-Komplexes zu einem Anstieg der Spiegel einer verkürzten Form von Tau führte, die die Neurotoxizität verschärfte.
McCabe und seine Kollegen stellten die Hypothese auf, dass bei verminderter Aktivität des Retromer-Komplexes die Tau-Proteine in der Zelle kupiert werden.Tau-Proteine länger in der Zelle verbleiben, wo sie von spezialisierten Enzymen, den sogenannten Caspasen, gespalten werden. Die Hemmung der Produktion der verkürzten Form von Tau könnte den Verlust von Synapsen und Axonen verzögern.
Die Ergebnisse, die am 27. August in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurden, legen nahe, dass die Hemmung der Aktivität von Retromeren den Tau-Verkehr verlangsamt. Dieser "Stau" ermöglicht es den Caspasen, Tau in eine kürzere Form zu schneiden, die Neuronen schädigen kann. Die Identifizierung von Medikamenten, die den Tau-Traffic verbessern, könnte dazu beitragen, die Neurotoxizität zu verringern, erklärt Dr. McCabe.
Wenn die verkürzte Form von Tau ein diagnostischer Marker für Gehirne ist, die von Alzheimer und Parkinson betroffen sind, könnten die Werte dieses atypischen Proteins beim Screening von Medikamenten als Indikator für deren Wirksamkeit verwendet werden.
McCabes Team arbeitet weiterhin daran, die frühen Stadien der Neurodegeneration zu verstehen - ein Ansatz, der dazu beitragen könnte, Licht auf die Schlüsselmechanismen zu werfen, die die Krankheit auslösen.
Referenzen
Jamshid Asadzadeh, Evelyne Ruchti, Wei Jiao, Greta Limoni, Catherine MacLachlan, Scott A. Small, Graham Knott, Ismael Santa-Maria & Brian D. McCabe. Retromer deficiency in Tauopathy models enhances the truncation and toxicity of Tau. Nature Communications 27 August 2022. DOI: 10.1038/s41467’022 -32683-5
