Mehrere Krankheiten, darunter bestimmte Krebsarten und einige neurologische Entwicklungsstörungen, weisen abweichende Muster der DNA-Methylierung auf, einer chemischen Modifikation, die die Genexpression in einer Weise reguliert, die Gene in der "Aus"-Position hält. Die Forscher des FMI fanden heraus, dass die DNA-Methylierung die Gene vor allem dadurch zum Schweigen bringt, dass sie die Bindung der DNA durch Transkriptionsfaktoren hemmt - Proteine, die die Expression von Genen steuern. Die Ergebnisse erweitern unser Verständnis darüber, wie chemische Modifikationen der DNA die Genexpression regulieren.
DNA-Methylierung ist ein Prozess, bei dem eine chemische Markierung, eine so genannte Methylgruppe, an ein Nukleotid, einen der Bausteine der DNA, angefügt wird. Wenn die DNA-Methylierung an "CpG-Inseln" stattfindet, also an DNA-Regionen, die sich in der Regel in der Nähe von Stellen befinden, an denen die Genexpression eingeleitet wird, wird die Expression von Genen ausgeschaltet.
Es ist jedoch unklar, auf welchen Prozess sich die DNA-Methylierung hauptsächlich stützt, um Gene auszuschalten: Hält sie Transkriptionsfaktoren vom DNA-Molekül fern? Oder schaltet sie Gene indirekt aus, indem sie Proteine rekrutiert, die als Methyl-CpG Binding Domain (MBD)-Proteine bezeichnet werden?
Um diese Frage zu klären, haben die Forscher im Labor von Schübeler Zellen so verändert, dass ihnen alle MBD-Proteine fehlen. Sie fanden heraus, dass dies nicht zur Reaktivierung von Genen führte, die durch DNA-Methylierung unterdrückt wurden. Die vollständige Entfernung der DNA-Methylierung führte jedoch zur Aktivierung der betreffenden Gene. In Neuronen identifizierten die Forscher mehrere Transkriptionsfaktoren, die nicht an ihre bevorzugten DNA-Bindungsstellen binden, wenn Methylierung vorhanden ist.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die DNA-Methylierung Gene vor allem dadurch zum Schweigen bringt, dass sie Transkriptionsfaktoren daran hindert, die DNA zu binden, so die Forscher.
Sebastian Kaluscha*, Silvia Domcke*, Christiane Wirbelauer, Michael Stadler, Sevi Durdu, Lukas Burger und Dirk Schübeler Nachweis, dass die direkte Hemmung der Bindung von Transkriptionsfaktoren der vorherrschende Modus der Gen- und Wiederholungsunterdrückung durch DNA-Methylierung ist Nature Genetics (2022) Advance online publication
* Co-Erstautoren
