Wissenschaftler der EPFL haben einen systemgenetischen Ansatz verwendet, um neue genetische und umweltbedingte Modulatoren der Gallensäurehomöostase zu entdecken. Ihre Ergebnisse könnten Auswirkungen auf die Behandlung bestimmter Stoffwechselerkrankungen haben.
Gallensäuren sind eine große Gruppe von Cholesterinderivaten, die für ihre Rolle bei der Erleichterung der intestinalen Fettabsorption bekannt sind. Sobald sie vom Darm wieder aufgenommen werden, zirkulieren die Gallensäuren im Blut, wo sie wie starke Hormone wirken können. Ihre Konzentration und Zusammensetzung im Blut ändert sich nach jeder Mahlzeit, wodurch sie anderen Organen mitteilen können, dass Energie zur Verfügung steht.
Trotz der Tatsache, dass die Funktionen der Gallensäuren gut bekannt sind, sind ihre genetischen und umweltbedingten Modulatoren nicht vollständig entschlüsselt, und es fehlt ein Verständnis der Produktion und Funktion spezifischer Entitäten der Gallensäuren.
In einer neuen Studie, die von den Gruppen von Kristina Schoonjans und Johan Auwerx an der EPFL zusammen mit Kollegen der UNIL und der ETHZ durchgeführt wurde, verwendeten die Wissenschaftler eine "genetische Referenzpopulation" von Mäusen (die BXD), die der genetischen Variation einer kleinen menschlichen Population ähnelt, um neue Erkenntnisse über die Homöostase der Gallensäuren zu gewinnen. Durch die Kombination von Umweltveränderungen (fettreiche Ernährung), "Omics"-Daten, Bioinformatik und molekularbiologischen Analysen kartographierte das Team Hunderte von potenziellen genetischen und umweltbedingten Determinanten der Gallensäuren und definierte deren Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit. Die Studie wird in Cell Metabolism veröffentlicht .
Die Forscherinnen und Forscher maßen auch die Häufigkeit und Zusammensetzung von Gallensäuren in Leber, Stuhl und Plasma (die Hauptgewebe für die Synthese, den Stoffwechsel bzw. die Signalisierung von Gallensäuren) bei 36 Stämmen von BXD-Mäusen, die eine normale oder fettreiche Ernährung erhielten. Die Daten zeigten, dass die Gallensäurespiegel stark von der Ernährung beeinflusst wurden.
Gallensäuren spielen eine entscheidende Rolle bei Stoffwechselerkrankungen, und die Wissenschaftler bestätigten, dass sie stark mit physiologischen Merkmalen wie Körpergewicht, Fettmasse, Glukose und Insulinspiegel korrelieren. Sie identifizierten auch mehrere Genloci, die mit dem Gallensäurespiegel in Verbindung stehen, wobei Tauro-Ursodeoxycholsäure (TUDCA) das prominenteste Beispiel ist. TUDCA ist dafür bekannt, dass sie bei einer Vielzahl von Krankheiten Linderung verschafft, aber ihr Rezeptor und ihre Modulatoren sind noch unbekannt. Das Team identifizierte die Carboxylesterase 1C (CES1C) durch bioinformatische und systemisch-genetische Ansätze als neuen Modulator der Plasmaspiegel von TUDCA und validierten ihre Rolle mithilfe eines in vivo "loss of function"-Mausmodells.
"Die Referenzpopulation der BXD-Mäuse ist ein perfektes Modell zur Untersuchung der genetischen Grundlage komplexer Merkmale und ermöglicht die Schaffung einer kontrollierten Umgebung, die eine wesentliche Voraussetzung für diese Analyse ist", erklärt Hao Li, Erstautor der Studie. "Dieser Ansatz ermöglichte es uns, CES1C als Modulator der TUDCA-Plasmaspiegel zu identifizieren und viele weitere Verbindungen zwischen Genen, Gallensäuren und Phänotypen zu entdecken", fügt Co-Erstautorin Alessia Perino hinzu. "Diese Arbeit, die maßgeblich von der Kristian Gerhard Jebsen Stiftung gefördert wurde, legt den Grundstein für die Identifizierung neuer Ansätze zur Erhöhung gesundheitsfördernder Gallensäuren, was den Weg für die Entwicklung vielversprechender Therapien für menschliche Stoffwechselerkrankungen ebnen könnte".
Bildbeschreibung: Kreisdiagramm, das die in verschiedenen biologischen Kompartimenten quantifizierten Gallensäurearten, ihre Veränderungen, ihre Korrelation und ihre Assoziationen mit quantitativen Merkmalsloci in zwei verschiedenen Diäten zeigt. Credit: Schoonjans and Auwerx Laboratories.
FinanzierungEPFL
Kristian Gerhard Jebsen Stiftung
Europäischer Forschungsrat
Schweizerischer Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung
Chinesischer Rat für Stipendien (CSC)
AXA-Fonds für Forschung
Forschungs- und Innovationsprogramm Horizont 2020 der Europäischen Union (Marie Sklodowska-Curie-Einzelstipendium "AmyloAge")
ReferenzenHao Li, Alessia Perino, Qingyao Huang, Giacomo V.G.Von Alvensleben, Amir Banaei-Esfahani, Laura A.Velazquez-Villegas, Karim Gariani, Melanie Korbelius, Maroun Bou Sleiman, Jéromine Imbach, Yu Sun, Xiaoxu Li, Alexis Bachmann, Ludger J.E.Goeminne, Hector Gallart-Ayala, Evan G.Williams, Julijana Ivanisevic, Johan Auwerx, Kristina Schoonjans. Integrative Systemanalyse identifiziert genetische und ernährungsbedingte Modulatoren der Gallensäurehomöostase. Cell Metabolism 12. September 2022. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.08.015
