Ein Team der Universität Genf hat herausgefunden, wie das Influenza-A-Virus den Mechanismus des Eisenimports in die Zellen umgeht, um in seinen Wirt einzudringen.
Grippeepidemien, die durch Influenza-A- oder -B-Viren verursacht werden, führen zu einer akuten Atemwegsinfektion. Sie töten jedes Jahr weltweit eine halbe Million Menschen. Diese Viren können auch bei Tieren verheerende Schäden anrichten, wie im Fall der Vogelgrippe. Einem Team der Universität Genf ist es gelungen, zu identifizieren, wie das Influenza-A-Virus in die Zellen eindringt und sie infiziert. Indem es sich an einen Rezeptor auf der Oberfläche der Zellen bindet, umgeht es den Eisentransportmechanismus, um seinen Infektionszyklus zu starten. Durch die Blockierung des beteiligten Rezeptors konnten die Forscher/innen auch seine Fähigkeit, in die Zellen einzudringen, deutlich reduzieren. Diese Ergebnisse, die in der Zeitschrift PNAS veröffentlicht wurden, weisen auf eine Schwachstelle hin, die zur Bekämpfung des Virus ausgenutzt werden könnte.
Grippeviren stellen ein großes Risiko für die Gesundheit von Mensch und Tier dar. Ihr Mutationspotenzial macht sie besonders schwer fassbar. ’Wir wussten bereits, dass sich das Influenza-A-Virus an Zuckerstrukturen auf der Zelloberfläche bindet und sich dann entlang der Zelloberfläche bewegt, bis es einen geeigneten Eintrittspunkt findet, um in die Wirtszelle einzudringen. Wir wussten jedoch nicht, welche Proteine auf der Oberfläche der Wirtszelle diesen Eintrittspunkt markieren und wie sie den Eintritt des Virus begünstigen’, erklärt Mirco Schmolke, außerordentlicher Professor an der Abteilung für Mikrobiologie und Molekularmedizin und am Zentrum für Entzündungsforschung (GCIR) der Medizinischen Fakultät der Universität Genf, der die Arbeit leitete.
Ein Rezeptor als Schlüssel zur Infektion
Die Wissenschaftler identifizierten zunächst die Proteine auf der Zelloberfläche, die sich in der Nähe des viralen Hämagglutinins befinden, dem Protein, mit dem das Influenza-A-Virus in die Zelle eindringt. Eines dieser Proteine stach besonders hervor: der Transferrinrezeptor 1. Dieser fungiert als Drehtür, die Eisenmoleküle in die Zelle transportiert, die für viele physiologische Funktionen benötigt werden.
Das Grippevirus nutzt das ständige Recycling des Transferrinrezeptors 1, um in die Zelle einzudringen und sie zu infizieren", erklärt Béryl Mazel-Sanchez, ehemalige Postdoktorandin im Labor von Mirco Schmolke und Erstautorin der Arbeit. Um unsere Entdeckung zu bestätigen, haben wir menschliche Lungenzellen gentechnisch so verändert, dass der Transferrinrezeptor 1 entfernt oder überexprimiert wurde. Durch die Unterdrückung des Transferrinrezeptors in Zellen, die normalerweise anfällig für Infektionen sind, konnten wir verhindern, dass die Influenza A in die Zellen eindringt.
Diesen Mechanismus hemmen
Dem Forschungsteam gelang es dann, diesen Mechanismus nachzuahmen, indem es den Transferrinrezeptor 1 mithilfe eines chemischen Moleküls hemmte. ’Wir haben es erfolgreich an menschlichen Lungenzellen, an Proben von menschlichem Lungengewebe und an Mäusen mit verschiedenen Virusstämmen getestet’, freut sich Béryl Mazel-Sanchez. ’In Gegenwart dieses Inhibitors replizierte sich das Virus deutlich weniger. Angesichts seiner potenziell onkogenen Eigenschaften kann dieser Wirkstoff jedoch nicht zur Behandlung von Menschen eingesetzt werden.
Andererseits befinden sich Krebstherapien, die auf der Hemmung des Transferrinrezeptors beruhen, in der Entwicklung und könnten in diesem Zusammenhang ebenfalls interessant sein. Unsere Entdeckung wurde durch die hervorragende Zusammenarbeit innerhalb der medizinischen Fakultät, mit dem Universitätskrankenhaus Genf (HUG) und dem Schweizerischen Institut für Bioinformatik (SIB) ermöglicht", fügen die Autoren hinzu.
Neben dem Transferrinrezeptor1 haben Wissenschaftler etwa 30 weitere Proteine identifiziert, deren Rolle im Eintrittsprozess des Influenza-A-Virus noch entschlüsselt werden muss. Es ist in der Tat wahrscheinlich, dass das Virus eine Kombination verwendet, an der auch andere Rezeptoren beteiligt sind. ’Obwohl wir von einer klinischen Anwendung noch weit entfernt sind, könnte die Blockade des Transferrinrezeptors1 eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Infektionen mit dem Influenzavirus beim Menschen und möglicherweise auch bei Tieren werden.’
