Entzündungen sind eine normale Reaktion unserer Zellen, um Stress zu bekämpfen. Wenn sie jedoch zu intensiv ist, kann sie zu einem ’Sturm’ von Zytokinen führen und unser Leben gefährden. Es ist bekannt, dass eine Kettenreaktion von Kinasen die Entzündungsreaktion aktiviert. Diese Enzyme wurden eingehend untersucht, aber es ist noch wenig über ihre Interaktionen bekannt, was die Entwicklung wirksamer Medikamente, die auf sie abzielen, erschwert. Ein Team des EMBL Grenoble und der Universität Genf hat herausgefunden, wie die MAP-Kinase p38α, der Endschalter, der die Entzündung reguliert, von ihrer vorgeschalteten Kinase aktiviert wird. Sie enthüllt, dass sich die beiden Kinasen in einen fein choreographierten "Tanz" begeben, bei dem MKK6 p38α aktiviert. Diese in Science veröffentlichten Ergebnisse eröffnen neue Wege, Zytokinstürme zu stoppen, indem sie auf p38α abzielen, und ähnliche Prozesse in zwei anderen Familien von MAP-Kinasen zu untersuchen, die jeweils an Krebs und der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind.
Zellen werden regelmäßig mit Stress konfrontiert - verursacht durch schädliche Faktoren wie Krankheitserreger -, der die normale Funktion eines Organismus beeinträchtigen kann. Um gegen diesen Stress anzukämpfen, haben die Zellen verschiedene Anpassungsmechanismen entwickelt, darunter die Entzündungsreaktion. Entzündungen sind zwar notwendig, können aber in zu großen Mengen die Funktion von Zellen und Organen beeinträchtigen. Dies ist der Fall bei Zytokinstürmen - Entzündungskaskaden während einer Infektion -, die außer Kontrolle geraten und zu schweren Krankheiten und sogar zum Tod führen können, wie dies kürzlich während der COVID-19-Pandemie deutlich wurde.
Dank jüngster Arbeiten liefern Forscher/innen des EMBL Grenoble und des Labors von Francesco Luigi Gervasio an der UNIGE - einem Spezialisten für Molekulardynamik-Simulationen - wesentliche Informationen über ein Protein namens p38α, das zur Familie der MAP-Kinasen gehört und als zellulärer "Schalter" bei der Auslösung der Entzündungsreaktion fungiert. Das Team erhielt nicht nur die erste Struktur von p38α, die durch eine andere regulatorische Proteinkinase - MKK6 - aktiviert wird, sondern auch beispiellose Informationen über die Dynamik (den "Tanz") der beiden Kinasen, was neue Perspektiven für die Entwicklung von Medikamenten eröffnet, die Zytokinstürme stoppen sollen.
Der Endschalter: ein Ziel für Medikamente
Entzündungen werden durch eine Reihe von Kinasen ausgelöst, die sich in einer Kettenreaktion gegenseitig aktivieren, wobei die letzte Kinase in der Reihe für die Aktivierung der Transkription von Genen verantwortlich ist, die für die Entzündung benötigt werden. Bei diesem Prozess werden Zytokine, entzündungsfördernde Signalmoleküle, freigesetzt, die bei Überaktivierung zu Zytokin-’Stürmen’ führen können. Diese Kettenreaktion der Kinasen ist gut reguliert und ähnelt einem logischen Schaltkreis: Die Reaktion auf eine Entzündung erfordert die Aktivierung spezifischer Knöpfe, die schließlich p38α aktivieren, den Treffpunkt aller Signale und letzten Schalter im Entzündungsprozess.
Da die Kettenreaktion der Kinasen von verschiedenen ’Zweigen’ des logischen Schaltkreises ausgehen kann, stellt dieser letzte Schalter ein besonders relevantes Arzneimittelziel dar. Die Entzündungsreaktion wird durch p38α reguliert und wird bei einem Zytokinsturm stark aktiviert. Durch seine Inaktivierung könnte man die Entzündung verhindern, anstatt zu versuchen, sie zu behandeln, während sie bereits im Gange ist. Proteinkinasen, darunter auch p38α, wurden daher eingehend untersucht. Allerdings fehlen noch wichtige Teile des Puzzles.
Die Medikamente zielten hauptsächlich auf die Nukleotidbindungsstelle der Kinasen ab - eine gemeinsame und wohlbekannte Stelle, die in allen Kinasen vorhanden ist -, an der die Phosphatübertragung stattfindet. Diese mangelnde Spezifität der Medikamente bedeutet, dass ein Medikament, das dafür entwickelt wurde, eine Kinase an der Signalübertragung zu hindern, auch andere Kinasen daran hindern kann. OeEs gibt unzählige Moleküle, die so konzipiert sind, dass sie auf p38α abzielen, insbesondere auf seine Nukleotidbindungsstelle, aber aufgrund dieser mangelnden Spezifität ist noch keines über die klinische Prüfung hinausgekommen’, erklärt Matthew Bowler, Forscher am EMBL Grenoble, der die Studie gemeinsam mit Erika Pellegrini, einer ehemaligen Doktorandin in seinem Labor, leitete.
Den Aktivierungsmechanismus durchbrechen
Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und ergänzenden Techniken wie der Kleinwinkel-Röntgenstreuung (SAXS) gelang es dem Team, die 3D-Struktur des Komplexes zu erhalten und eine unbekannte Andockstelle zu identifizieren, an der die beiden Enzyme interagieren - eine wertvolle Information, um zu verstehen, wie p38α aktiviert wird. OeEs könnte ein interessantes Ziel für Inhibitoren sein, die diese spezifische Interaktion und damit das Signal, das die Entzündungsreaktion auslöst, blockieren’, erklärt Pauline Juyoux, ehemalige Forscherin am EMBL Grenoble und Erstautorin der Studie.
Auf Seiten der Universität Genf enthüllte das Team um Francesco Luigi Gervasio, wie sich die beiden Kinasen nach einem dynamischen ’Tanz’ vereinen, der mit einer ’Umarmung’ der KIM-Stelle beginnt und mit der Bildung eines einander gegenüberstehenden Dimers endet. ’Die Schönheit der Kombination von hochmodernen Simulationen mit SAXS- und Cryo-EM-Daten durch fortgeschrittene statistische Ansätze liegt darin, dass wir den Hochzeitstanz der beiden Kinasen ’sehen’ können, während wir wissen, dass das, was wir im Computer sehen, vollständig durch alle verfügbaren experimentellen Daten gestützt wird. Die Simulationen erforderten mehrere Monate Supercomputing, das großzügigerweise vom Schweizerischen Nationalen Rechenzentrum zur Verfügung gestellt wurde’, erklärt Francesco Luigi Gervasio.
Diese Ergebnisse bieten ein neues Ziel für die Erforschung von Medikamenten und ebnen den Weg für die Untersuchung ähnlicher Prozesse in zwei anderen Familien von MAP-Kinasen: ERK-Kinasen, die bei Krebs eine Rolle spielen, und JNK-Kinasen, die ebenfalls an Entzündungen, insbesondere bei der Alzheimer-Krankheit, beteiligt sind.
15. Sept. 2023
