Ein Team aus der Westschweiz hat herausgefunden, wie man die Antitumorwirkung von CAR-T-Zellen verbessern kann. CAR-T-Zellen sind künstliche ’Super-Immunzellen’, die zur Bekämpfung von Blutkrebs eingesetzt werden.
In der Immuntherapie ist der Einsatz von sogenannten CAR-T-Zellen bei bestimmten Blutkrebsarten äußerst wirksam, allerdings nur bei der Hälfte der Patienten. Ein Grund dafür ist die schnelle Fehlfunktion dieser Immunzellen, die im Labor künstlich verändert wurden. Ein Team der Universitäten Genf (UNIGE), Lausanne (UNIL), des Universitätsspitals Genf (HUG) und des Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) unter der Leitung des Swiss Cancer Center Léman (SCCL) hat herausgefunden, wie man die Funktionalität der Immunzellen verlängern kann. Durch die Hemmung eines sehr speziellen Stoffwechselmechanismus schuf sie CAR-Ts mit einem verstärkten Immungedächtnis, die Tumorzellen viel länger bekämpfen können. Diese vielversprechenden Ergebnisse sind in der Zeitschrift Nature nachzulesen.
Bei der Immuntherapie mit ’CAR-T’-Zellen werden einem Krebskranken Immunzellen - in der Regel T-Zellen - entnommen, im Labor so verändert, dass sie besser in der Lage sind, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen, und dann wieder injiziert. Wie bei anderen Arten von Immuntherapien sprechen jedoch viele Patienten nicht auf die Behandlung an oder erleiden einen Rückfall.
CAR-T-Zellen müssen vor der Verabreichung massiv vermehrt werden", erklärt Mathias Wenes, Oberassistent im Labor von Denis Migliorini am Departement für Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf, der die Arbeit geleitet hat. Sie erreichen einen Zustand der terminalen Differenzierung, der das Ende ihres Lebenszyklus beschleunigt und ihnen keine Zeit mehr lässt, auf die Länge zu wirken.
Ein gemeinsamer Mechanismus von Krebs- und Immunzellen
Bei Sauerstoffmangel greifen Krebszellen auf einen ganz besonderen Überlebensmechanismus zurück: Sie verstoffwechseln die Aminosäure Glutamin als alternative Energiequelle durch eine chemische Reaktion, die als ’reduktive Carboxylierung’ bezeichnet wird. Immunzellen und Krebszellen haben einen sehr ähnlichen Stoffwechsel, der es ihnen ermöglicht, sich sehr schnell zu vermehren. Wir haben herausgefunden, dass auch T-Lymphozyten diesen Mechanismus nutzen’, sagt Alison Jaccard, Doktorandin in Ping-Chih Ho’s Labor an der Abteilung für Onkologie der UNIL-CHUV und Erstautorin der Studie.
Um die Rolle dieses Mechanismus zu entschlüsseln, hemmten die Wissenschaftler ihn in CAR-T-Zellen von Mäusen in Modellen für Leukämie und Multiples Myelom, beides Blutkrebsarten. Unsere modifizierten CAR-T-Zellen vermehrten sich normal und verloren nicht ihre Angriffsfähigkeit, was darauf hindeutet, dass die reduktive Carboxylierung für sie nicht unerlässlich ist", fasst Mathias Wenes zusammen.
Mäuse werden dank dieser CAR-Ts geheilt
Außerdem wurden die so behandelten Mäuse praktisch von ihrem Krebs geheilt, ein Ergebnis, das weit über die Erwartungen des Forscherteams hinausging. Ohne reduktive Carboxylierung differenzieren sich die Zellen nicht mehr so stark und behalten ihre Antitumorfunktion länger bei. Und sogar - und das ist der Kern unserer Entdeckung - neigen sie dazu, sich in Memory-T-Zellen zu verwandeln, eine Art von Immunzellen, die das Gedächtnis der zu bekämpfenden Tumorelemente bewahren.
Gedächtnis-T-Lymphozyten spielen eine Schlüsselrolle bei der sekundären Immunantwort. Sie behalten die Erinnerung an frühere Krankheitserreger und können sich reaktivieren, wenn diese wieder auftauchen - wie bei einem Virus, aber auch bei Tumorpathogenen - und so für einen viel länger anhaltenden Immunschutz sorgen. Dasselbe Prinzip findet sich auch bei CAR-T-Zellen: Je höher die Anzahl der Gedächtniszellen, desto wirksamer ist die Anti-Tumor-Reaktion und desto besser das klinische Ergebnis. Der Differenzierungsstatus der CAR-T-Zellen ist daher ein Schlüsselfaktor für den Erfolg der Behandlung.
Dialog zwischen Stoffwechsel und Genexpression
Entfaltet wäre die DNA, die in jeder unserer Zellen enthalten ist, etwa zwei Meter lang. Um in den winzigen Zellkern zu passen, ist sie um Proteine, die Histone genannt werden, verdichtet. Damit die Transkription von Genen stattfinden kann, müssen sich bestimmte Bereiche der DNA entfalten, was durch die Veränderung der Histone geschieht. Wenn T-Zellen aktiviert werden, durchlaufen die Histone Veränderungen, die einerseits die DNA verdichten und die Transkription von Genen verhindern, die für Langlebigkeit sorgen, und andererseits sich öffnen und die Transkription von Genen ermöglichen, die ihre entzündliche und zerstörerische Funktion sicherstellen. Die reduktive Carboxylierung wirkt direkt auf die Erzeugung von Metaboliten, kleinen chemischen Elementen, die die Histone verändern, um die Verpackung der DNA zu beeinflussen und die Zugänglichkeit der Langlebigkeitsgene zu verhindern. Ihre Hemmung hält diese Gene offen und fördert ihre Umwandlung in langlebige CAR-Ts.
Bald klinische Anwendung?
Der von den Wissenschaftlern zur Hemmung der reduzierenden Carboxylierung verwendete Inhibitor ist ein Medikament, das bereits für die Behandlung bestimmter Krebsarten zugelassen ist. Wir schlagen daher vor, ihn neu zu positionieren, um seine Anwendung zu erweitern und in vitro stärkere CART-Zellen zu produzieren. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit muss natürlich in klinischen Studien getestet werden, aber wir sind sehr zuversichtlich", so die Autoren abschließend.
Ein Beispiel dafür, was das Swiss Cancer Center Léman erreichen kann
Diese Arbeit mit ihrem großen Anwendungspotenzial wäre ohne das vom SCCL aufgebaute Netzwerk niemals möglich gewesen. Laboratorien von nicht weniger als vier Instituten am Genfersee haben ihre Kräfte gebündelt, um dieses wichtige Projekt durchzuführen: UNIL, CHUV, UNIGE und HUG. Die Allianz zwischen diesen Institutionen fördert die Zusammenarbeit zwischen Gruppen, die Synergien in komplementären Bereichen (Tumormetabolismus, Onkoimmunologie, Immunzellen-Engineering) ermöglicht.
20. Sept. 2023
