Die Rolle der Immunität bei Alterung und Neurodegeneration

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Aktivierte Mikroglia-Zelle im Gehirn von Mäusen, die durch cGAS/STING aktiviert
Aktivierte Mikroglia-Zelle im Gehirn von Mäusen, die durch cGAS/STING aktiviert wurden. Credit: Gulen et al. Nature 02 August 2023. DOI: 10.1038/s41586’023 -06373-1 (0)
Forscherinnen und Forscher der EPFL haben herausgefunden, dass ein spezifischer Immunsignalweg die altersbedingte Entzündung und Neurodegeneration fördert. Ihre Arbeit kann dazu beitragen, die Mechanismen zu verstehen, die altersbedingten Störungen und Krankheiten zugrunde liegen.

Mit zunehmendem Alter durchläuft der Körper verschiedene Veränderungen, die sich auf unsere allgemeine Gesundheit auswirken und uns anfälliger für Krankheiten machen können. Ein gemeinsamer Faktor im Alterungsprozess ist die niedriggradige Entzündung, die zum Verfall und zu altersbedingten Beschwerden beiträgt. Die genauen Wege, die für diese Entzündung verantwortlich sind, und ihr Einfluss auf den natürlichen Alterungsprozess waren jedoch bislang unbekannt.

Eine kürzlich von Andrea Ablasser von der EPFL durchgeführte Studie zeigt, dass ein molekularer Signalweg namens cGAS/STING eine entscheidende Rolle bei der chronischen Entzündung und dem Funktionsverlust während des Alterns spielt. Durch die Blockierung des STING-Proteins konnten die Forscherinnen und Forscher die Entzündungsreaktionen in seneszenten Zellen und Geweben unterdrücken und so die Gewebefunktion verbessern.

cGAS/STING ist ein molekularer Signalweg, der das Vorhandensein von DNA in Zellen aufspürt. Er umfasst zwei Proteine, die zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS) und den Interferon-Gen-Stimulator (STING). Wenn cGAS/STING aktiviert wird, löst es eine Immunantwort aus, um virale und bakterielle Infektionen zu bekämpfen.

In ihren früheren Arbeiten haben Andrea Ablasser und ihre Kollegen cGAS/STING mit einer Reihe von biologischen Prozessen in Verbindung gebracht, darunter auch mit der für das Altern charakteristischen Zellseneszenz. Auf der Grundlage dieser Arbeit wollten die Forscherinnen und Forscher prüfen, ob dies die Ursache für unangemessene Immunantworten im Alter sein könnte.

Ihre Arbeit hat gezeigt, dass die Aktivierung des STING-Proteins spezifische Muster der Genaktivität in Mikroglia, den Immunzellen der ersten Verteidigungslinie des Gehirns, auslöst. Diese Muster der Genaktivierung entsprechen denen, die in Mikroglia bei ausgeprägten neurodegenerativen Störungen wie der Alzheimer-Krankheit und dem Alterungsprozess auftreten.

"Auf der Suche nach einem Mechanismus, der den cGAS-STING-Weg beim Altern in Gang setzt, haben wir abweichende Arten der mitochondrialen DNA in Betracht gezogen", erklärt Andrea Ablasser. "Es ist bekannt, dass Mitochondrien, die Organellen, die für die Energieproduktion verantwortlich sind, bei Alterung und Krankheit eine gestörte Funktion aufweisen. In den Mikroglia älterer, aber nicht junger Mäuse sammelte sich mitochondriale DNA im Zellzytoplasma an, was auf einen möglichen Mechanismus hindeutet, durch den der cGAS-STING-Weg zur Entzündung im alternden Gehirn beiträgt."

Die Forscherinnen und Forscher untersuchten die Auswirkungen der Blockierung des STING-Proteins bei älteren Mäusen. Wie aufgrund seiner zentralen Rolle bei der Auslösung von Entzündungen zu erwarten war, schwächte die Hemmung von STING die Entzündungsmarker sowohl in der Peripherie als auch im Gehirn ab. Vor allem aber wurden bei den Tieren, die STING-Hemmer erhielten, signifikante Verbesserungen des räumlichen und assoziativen Gedächtnisses beobachtet. Die STING-Blockade wirkte sich auch auf die körperliche Funktion aus, mit einer Verbesserung der Muskelkraft und -ausdauer.

Die Studie trägt zu einem besseren Verständnis der altersbedingten Entzündung bei und bietet auch potenzielle Strategien zur Verlangsamung des kognitiven Verfalls bei altersassoziierten neurodegenerativen Erkrankungen. Die genaue Aufklärung des neuroimmunen Übersprechens, das die mikrogliaabhängige Neurotoxizität steuert, verspricht auch für die zukünftige Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen vielversprechend zu sein.

Andere Mitwirkende

  • Plattform Biological Electron Microscopy der EPFL
  • Plattform Bioimaging and Optics der EPFL
  • Labor für Neuroepigenetik
  • Universität Freiburg (Deutschland)
  • Universitätsklinikum Lausanne
  • Niederländisches Krebsinstitut


SNF, EU Horizon 2020 (ERC-StG Imagine)

Josef Steiner, Krebspreis

Krebsliga Schweiz

Referenzen

Muhammet F. Gulen, Natasha Samson, Alexander Keller, Marius Schwabenland, Chong Liu, Sélène Gluck, Vivek V. Thacker, Lucie Favre, Bastien Mangeat, Lona Kroese, Paul Krimpenfort, Marco Prinz, Andrea Ablasser. cGAS/STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature 02 August 2023. DOI: 10.1038/s41586’023 -06373-1