Durch die Kombination eines Checkpoint-Inhibitors mit einem neuen Immunzytokin haben Wissenschaftler der EPFL, des Ludwig-Instituts für Krebsforschung, des CHUV und von Roche einen bedeutenden Durchbruch im Kampf gegen Krebserkrankungen erzielt, die gegen Immuntherapie resistent sind.
Die Immuntherapie ist eine Methode zur Behandlung von Krebs, bei der das Immunsystem der Patientin oder des Patienten so umprogrammiert wird, dass es den Tumor angreift. Dieser fortschrittliche Ansatz hat einen großen Einfluss auf die Behandlung von Menschen mit Krebs und ermöglicht bereits Fälle von langfristiger Remission.
Dennoch sprechen viele Patientinnen und Patienten nicht auf die Immuntherapie an, oder wenn dies der Fall ist, sind die Auswirkungen nur vorübergehend. Dies zeigt, wie wichtig es ist, die Mechanismen besser zu verstehen, die der Resistenz von Krebs gegen diese Art von Behandlung innewohnen.
In einer aktuellen Studie haben Wissenschaftler einen Weg gefunden, diese Resistenz bei Mäusen mit neuroendokrinem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu unterdrücken. Dieser Krebs ist nämlich sehr resistent gegen eine Art Immuntherapie, die als Checkpoint-Blockade bezeichnet wird. Dabei erhält der Patient oder die Patientin ein Medikament (einen Immun-Checkpoint-Inhibitor), das Proteine blockiert, die die Intensität von Immunantworten abschwächen sollen, die aber auch verhindern können, dass T-Lymphozyten (oder T-Zellen) die Krebszellen angreifen und töten.
Die Studie wurde vom Team um Douglas Hanahan vom Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebsforschung der EPFL sowie vom Ludwig Institut für Krebsforschung, dem Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), dem Schweizerischen Institut für Bioinformatik und Roche durchgeführt.
Die Wissenschaftler untersuchten eine modifizierte Art der Protein-Antikörper-Fusion, die als Immunzytokin bezeichnet wird und zunehmend in der Immuntherapie eingesetzt wird. Sie konzentrierten sich auf das bispezifische Immunzytokin PD1-IL2v. Dieses wurde kürzlich von Roche entwickelt und kann in Tumore eindringen, wo es Killer-T-Zellen aktiviert, um die für das Tumorwachstum verantwortlichen Krebszellen ins Visier zu nehmen.
Die Forscherinnen und Forscher kombinierten das Immunzytokin PD1-IL2v mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Anti-PD-L1 und stärkten so die Anti-Tumor-Immunität gegen Tumoren, die gegen eine Immuntherapie resistent sind. "PD1-IL2v ist noch wirksamer, wenn es mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Anti-PD-L1 kombiniert wird", erklärten die Wissenschaftler.
Credit: Melanie Tichet und Douglas Hanahan
"PD1-IL2v induziert im Vergleich zur herkömmlichen Anti-PD-1-Therapie eine stärkere und spezifischere Expansion von Anti-Tumor-T-Zellen, indem es einen spezifischen Subtyp von T-Zellen stimuliert, während Anti-PD-L1 auf die in der Tumormikroumgebung errichteten Barrieren abzielt und diese stört, nämlich die pro-tumoralen Makrophagen und die Tumorvaskularisation, die zusammenwirken, um der Anti-Tumor-Immunität entgegenzuwirken."
Credit: Mélanie Tichet
Die Kombination dieser beiden Moleküle erhöhte die Überlebensrate von Mäusen mit Tumoren und erzeugte eine länger anhaltende therapeutische Wirkung als das bispezifische Immunzytokin. Diese Kombination verbesserte die therapeutische Wirksamkeit, indem sie die tumorassoziierten immunsuppressiven Makrophagen und die Tumorvaskularisierung umprogrammierte, so dass die Immunzellen den Krebs besser "erkennen" konnten.
"Diese innovative immuntherapeutische Kombination sensibilisiert immunotherapieresistente Tumoren, die von sogenannten "Stamm"-T-Zellen infiltriert werden, die PD-1 exprimieren. Diese Zellen haben sich in letzter Zeit als wichtig erwiesen, um wirksame Anti-Tumor-Immunantworten aufrechtzuerhalten, die zur Zerstörung des Tumors mit einem konsequenten Überlebensvorteil führen", fährt Douglas Hanahan fort.
Er kommt zu dem Schluss: "Diese interessanten Ergebnisse rechtfertigen klinische Studien zur Bewertung der Kombinationstherapie aus PD1-IL2v und Anti-PD-L1, möglicherweise zunächst bei immunotherapieresistenten Krebspatienten mit T-Zell-infiltrierten Tumoren."
ReferenzenMélanie Tichet, Stephan Wullschleger, Agnieszka Chryplewicz, Nadine Fournier, Rachel Marcone, Annamaria Kauzlaric, Krisztian Homicsko, Laura Codarri Deak, Pablo Umaña, Christian Klein, Douglas Hanahan. Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing stem-like tumor-reactive CD8+ T cells and reprogramming macrophages. Immunity 10 Jan 2023. DOI: 10.1016/j.immuni.2022.12.006
