Brustkrebs ist die weltweit am häufigsten diagnostizierte Krebsart. Es handelt sich jedoch nicht um eine einheitliche Krankheit. Brustkrebs tritt in verschiedenen Untertypen auf, die genau identifiziert werden müssen, damit Ärzte die Behandlung wirksam auf die jeweilige Patientin abstimmen können.
Die Subtypisierung von Krebs erfolgt traditionell durch histologische Färbung (Immunhistochemie), wodurch spezifische Marker visuell identifiziert werden können und ein Tumor einem bestimmten Subtyp zugeordnet werden kann.
In den letzten Jahren hat jedoch eine andere Methode die Untertypisierung von Brustkrebs revolutioniert: das Hochdurchsatz-Transkriptom-Profiling. Diese Technik untersucht die Genaktivität von Krebszellen, indem sie alle Boten-RNAs in jeder Zelle aufspürt (Boten-RNA entspricht der Sequenz eines Gens und wird von einem Ribosom im Prozess der Proteinsynthese abgelesen).
Die Transkriptomik beruht auf der RNA-Sequenzierung ("RNA-Seq"), einer sich rasch entwickelnden molekularbiologischen Technologie, die es ermöglicht, die Sequenz der RNA-Kette schnell zu "lesen". "Viele Proben von Brustkrebspatientinnen wurden von Konsortien mit Genexpressionsprofilen versehen. Es gibt drei große Öffentliche Datenbanken mit Tausenden von Proben von Patientinnen, die von Forschern und Forscherinnen aus der ganzen Welt untersucht wurden", sagt Cathrin Brisken, Professorin an der EPFL.
Sie fügte hinzu: "Wir haben viel aus den verschiedenen Analysen gelernt. Es wurde vorgeschlagen, dass die RNA-Sequenzierung - die immer erschwinglicher wird - in der klinischen Routinepraxis eingesetzt werden könnte, um bei der Diagnose und Entscheidungsfindung zu helfen. Dieser Möglichkeit steht jedoch die Tatsache entgegen, dass die RNA-Seq-Analyse in der Regel die gleichzeitige Verarbeitung großer Probenchargen erfordert und es schwierig ist, Proben zu vergleichen, die von verschiedenen Plattformen extrahiert wurden."
Im Rahmen des 4,3 Mio. EURO teuren transdisziplinären EU-Projekts "CANCERPEV" unter der Leitung von Cathrin Brisken wurde EMBER ("EMBeddeur moléculaire") ins Leben gerufen. Dieses computergestützte (?) Werkzeug bringt mehr als 11.000 Brustkrebstranskriptome zusammen, um Krebsunterarten auf der Grundlage einer einzigen Probe vorherzusagen, und erfasst präzise die wichtigsten biologischen Pfade, was eine überlegene Vorhersagefähigkeit für die Reaktion auf Therapien bietet.
EMBER wurde von Carlos Ronchi im Rahmen seiner Doktorarbeit im Labor von Cathrin Brisken entwickelt: "Carlos Ronchi hat einen Ansatz entwickelt, bei dem die wichtigsten Datenbanken in einen gemeinsamen Raum gestellt werden", sagt Cathrin Brisken. Er hat gezeigt, dass er in diesem Raum zusätzliche Kohorten und sogar einzelne Stichproben hinzufügen kann. Die Position in diesem Raum "EMBER" liefert zusätzliche biologische Informationen".
Um EMBER zu erstellen, entwickelten die Forscherinnen und Forscher ein statistisches Modell, das sowohl RNA-Seq-Daten als auch Microarray-Daten aus großen Datensätzen, darunter TCGA und METABRIC, integriert. Sie konzentrierten sich auf Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium und normalisierten die Daten, um sie auf eine gemeinsame Skala zu bringen. Durch die Auswahl der 1000 variabelsten Gene und die Verwendung von 44 stabilen Genen für die Normalisierung bewahrten sie die wesentlichen Merkmale der Genexpression.
Das Team validierte EMBER anhand unabhängiger Kohorten von Patientinnen und wandte es auf Daten aus klinischen Studien an, wie z. B. die PoeTIC -Studie , wo es potenzielle Mechanismen der Therapieresistenz identifizierte, wie die verstärkte Androgenrezeptor-Signalisierung und die verminderte TGF’ -Signalisierung. EMBER erfasste auch effektiv die fünf molekularen Subtypen des Brustkrebses und die wichtigsten biologischen Wege wie die Östrogenrezeptorsignalisierung und die Zellproliferation.
Eine wichtige Entdeckung war die überlegene Wirksamkeit des auf EMBER basierenden Östrogenrezeptor-Signaling-Scores im Vergleich zum immunhistochemisch basierten ER-Index, der derzeit in der klinischen Praxis verwendet wird. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das EMBER-Tool die Reaktionen auf eine endokrine Therapie genauer vorhersagen kann.
Durch die Bereitstellung eines einheitlichen Raums für Transkriptomdaten von Brustkrebs ermöglicht EMBER ein besseres Verständnis der molekularen Subtypen und der Reaktionen auf Behandlungen. Dies könnte zu stärker personalisierten Therapieprogrammen und besseren Ergebnissen für Patientinnen mit ER+ Brustkrebs führen.
EMBER bietet auch die Möglichkeit, die RNA-Sequenzierung in die Standard-Diagnosepraxis zu integrieren und damit den Weg zu einer umfassenderen und kostengünstigeren Krebsdiagnostik zu ebnen. Dieser Ansatz ermöglicht nicht nur eine Verbesserung der Präzisionsonkologie, sondern bietet auch einen soliden Rahmen für die Forschung und die klinischen Anwendungen von morgen.
