Unsere DNA ist nicht nur eine Kette von Genen. Sie ist eine komplexe und dynamische Struktur, bei der die räumliche Organisation innerhalb des Zellkerns eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Gene spielt, die an- oder abgeschaltet werden. Eines der wichtigsten Elemente dieses komplexen Prozesses ist der Nukleolus. Dabei handelt es sich um eine kugelförmige Struktur, die sich im Inneren des Zellkerns befindet, dem Kompartiment, in dem die Genexpression orchestriert und durchgeführt wird.
Der Nukleolus ist hauptsächlich als Produktionsstätte der Ribosomen bekannt, die eine Schlüsselrolle bei der Herstellung von Proteinen spielen. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass der Nukleolus auch an der Regulierung der Genexpression beteiligt ist.
Kontrolle der Aktivität von Genen
Der Nukleolus ist von Bereichen des Genoms umgeben, die als Nukleolus-assoziierte Domänen (NAD) bezeichnet werden und unterdrückte - oder "stille" - Gene beherbergen. Wissenschaftlern zufolge spielen die NADs eine Schlüsselrolle dabei, die Gene, die in Clustern entlang der Chromosomen angeordnet sind, unter enger Kontrolle zu halten. Die Mechanismen, die auf NAD-spezifische Gruppen von Genen abzielen, sind jedoch ein Rätsel geblieben.Zu verstehen, wie Gene in diesen Kompartimenten unterdrückt werden, ist nicht nur für die Grundlagenbiologie von entscheidender Bedeutung, sondern auch für das Verständnis von Krankheiten, bei denen die Genunterdrückung nicht funktioniert. Beispielsweise wird eine Fehlregulation von Genclustern mit verschiedenen Krebsarten und Entwicklungs- oder psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht.
Das Protein ZNF274: Der Dirigent der stillen Gene
Ein Team von Wissenschaftlern der EPFL unter der Leitung von Martina Begnis und Didier Trono hat herausgefunden, dass ein Protein namens ZNF274 dabei hilft, bestimmte Gruppen von Genen zu kontrollieren, darunter auch solche, die für die Entwicklung des Gehirns notwendig sind, indem es sie in bestimmten Teilen der Zelle einschließt, wo sie stillgelegt werden.Wie macht ZNF274 das? Indem es als Bindeglied zwischen den NAD-Komponenten und diesen Genclustern fungiert, die es erkennt, weil sie ein kritisches Sequenzmotiv tragen. ZNF274 verankert Zielgene, darunter auch solche, die an der neuronalen Entwicklung beteiligt sind, innerhalb der NADs, wodurch deren Unterdrückung aufrechterhalten wird.
Das Fehlen von ZNF274 und seine Folgen
Die Forscherinnen und Forscher kombinierten die CRISPR/Cas9-Genomeditierung mit fortschrittlichen Sequenzierungstechniken, um Zellen zu erzeugen, denen das Protein ZNF274 fehlte, und in denen sie die Auswirkungen auf die Genexpression und die Genomorganisation untersuchen konnten.Das Fehlen von ZNF274 führte zur Aktivierung von zuvor unterdrückten Genclustern, z. B. von Genen, die für Protocadherine kodieren, die für die neuronale Entwicklung von entscheidender Bedeutung sind. Außerdem stellten sie Veränderungen in der Struktur des Chromatins - dem Komplex aus DNA und Proteinen, der die Chromosomen bildet - fest, die zu einer veränderten 3D-Genomarchitektur führten.
Die Studie ergab, dass ZNF274 dabei hilft, bestimmte Gruppen von Genen ausgeschaltet zu halten, indem es sie an den Nukleolus bindet. Wenn ZNF274 fehlt, werden diese Gene aktiv, obwohl sie es nicht sein sollten.
Die Forscherinnen und Forscher fanden auch heraus, dass ZNF274 einen bestimmten Teil davon, die sogenannte SCAN-Domäne, nutzt, um mit dem Nukleolus in Kontakt zu treten. Diese Verbindung hält die Gene im ausgeschalteten Modus und verhindert, dass sie versehentlich aktiviert werden.
Die Studie hat weitreichende Auswirkungen auf unser Verständnis der Genregulation und liefert Informationen über die grundlegenden Prozesse, die die korrekte Genexpression während der Entwicklung gewährleisten. Sie legt außerdem nahe, dass Störungen in diesem System zu Entwicklungsstörungen und Krankheiten wie Schizophrenie und Prader-Willi-Syndrom beitragen könnten, bei denen die Genregulation beeinträchtigt ist.