Eine neue Studie der Universität Lausanne zeigt, dass sowohl der Überschuss als auch der Mangel eines bestimmten Proteins zu schweren geistigen Behinderungen führen. Die Entdeckung eröffnet wesentliche Perspektiven für die Frühdiagnose einer seltenen Entwicklungsstörung.
Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Alexandre Reymond, Experte für Humangenetik am Centre intégratif de génomique (CIG) und Professor an der Fakultät für Biologie und Medizin (FBM) der Universität Lausanne (UNIL), hat einen großen Durchbruch bei der Erkennung einer seltenen genetischen Krankheit erzielt. Zum ersten Mal zeigten die Autoren, dass sowohl der Überschuss als auch der Mangel eines Proteins namens AFF3 negative Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung haben. Die Studie wurde in Genome Medicine veröffentlicht, nachdem 2021 das KINSSHIP-Syndrom entdeckt wurde, das auf Mutationen im AFF3-Gen zurückzuführen ist und bei betroffenen Kindern zu geistiger Behinderung, Epilepsie, Nieren- und Knochendefekten führt.
Entdeckung der genetischen Ursache des KINSSHIP-Syndroms
Das KINSSHIP-Syndrom ist eine seltene Krankheit, von der weltweit nur etwa 30 Personen betroffen sind, was eine frühzeitige und genaue Diagnose erschwert. In unserer vorherigen Studie hatten wir nachgewiesen, dass diese Krankheit auf eine abnormale Anhäufung des Proteins AFF3 zurückzuführen ist. Die verfügbaren genetischen Daten einer großen Anzahl verschiedener Individuen deuteten jedoch darauf hin, dass ein Mangel an demselben Protein ebenso schädlich sein könnte’, erklärt Dr. Sissy Bassani, Postdoktorandin in Reymonds Team und Erstautorin der aktuellen Studie.
Genomdatenbank leitet Wissenschaftler zu neuer Hypothese an
Die Genetiker formulierten ihre Hypothese mithilfe von gnomAD , einer Datenbank, die Genomsequenzen von mehreren hunderttausend nicht verwandten Individuen enthält. Bei der Untersuchung der verfügbaren Informationen über die Varianten im AFF3-Gen stellten die Wissenschaftler fest, dass Mutationen, die zu einem Funktionsverlust in diesem Gen führen, sehr selten sind, was darauf hindeutet, dass diese Mutationen wahrscheinlich schädlich sind. Das bedeutet, dass dieses Gen von entscheidender Bedeutung ist und dass sein Funktionsverlust schwerwiegende Folgen für den Körper haben kann. Um ihre Hypothese zu überprüfen, suchten die Autorinnen und Autoren nach Personen, die nur eine Kopie des Gens tragen, anstatt der zwei Kopien, die normalerweise in der menschlichen DNA vorkommen. In Zusammenarbeit mit Forschern aus neun Ländern in Europa und Nordamerika identifizierten sie 21 Patienten mit dieser Anomalie. Sie weisen ähnliche, aber weniger schwerwiegende Symptome auf als das KINSSHIP-Syndrom.
Experimente enthüllen die Auswirkungen von Mutationen im AFF3-Gen auf die Entwicklung
Um zu zeigen, dass zu wenig oder zu viel AFF3 schädlich ist, verwendeten die Wissenschaftler mehrere verschiedene Versuchssysteme: Zellen von Patienten, Mäuse und Zebrafische. Sowohl die Verringerung als auch die künstliche Erhöhung der Menge des Proteins in Zebrafischeiern führte zu erheblichen Entwicklungsstörungen bei den Fischembryonen. ’Diese Ergebnisse bestätigen, dass eine genaue Menge an AFF3 für eine gute Embryonalentwicklung entscheidend ist und dass Mutationen, die seine Funktion und/oder Dosierung beeinträchtigen, zu schweren Missbildungen führen’, schloss Prof. Reymond.
Auswirkungen auf die pränatale Diagnostik
Diese Ergebnisse stellen einen wichtigen Fortschritt für die Diagnose dieser seltenen Entwicklungsstörung dar. Das Screening aufAFF3-Mutationen während der Entwicklung des Fötus könnte es ermöglichen, diese genetischen Anomalien frühzeitig zu erkennen.
Bassani, S., et al. Variant-specific pathophysiological mechanisms of AFF3 differently influence transcriptome profiles. Genome Medicine (2024). https://doi.org/10.1186/s13073’024 -01339-y
