Krebszellen dem Immunsystem aussetzen

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(© Bild: Adobestock)
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Wissenschaftler der EPFL entdecken, wie Krebszellen bestimmte Proteine nutzen, um sich vor Immunangriffen zu schützen. Diese Entdeckung eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten mit sofortiger Anwendung.

Eine Studie des Teams von Didier Trono an der EPFL hat eine entscheidende Überlebensstrategie aufgedeckt, die von Krebszellen verwendet wird. Die Wissenschaftler identifizierten eine Gruppe von Proteinen, die sogenannten "Zinkfinger-KRAB-Proteine" (KZFP), die es den Krebszellen ermöglichen, ihr Genom stabil zu halten und eine Entdeckung durch das Immunsystem zu verhindern. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Cancer Research veröffentlicht.

KZFP fungieren im Zellkern als Manager, die die Aktivierung oder Deaktivierung verschiedener Teile unserer DNA orchestrieren. Einige KZFP interagieren beispielsweise mit den transponierbaren Elementen (TE), das sind sich wiederholende DNA-Sequenzen, die mehr als die Hälfte des menschlichen Genoms ausmachen. ETs können genomische Instabilität verursachen, wenn sie nicht kontrolliert werden, was sie zu einer Bedrohung für die zelluläre Integrität und zu einem Erkennungsmerkmal für das Immunsystem macht. KZFP spielen eine entscheidende Rolle bei der Unterdrückung von ETs. Sie sorgen für ihren stillen Zustand im Heterochromatin und bewahren so die Stabilität des Genoms.

Die kürzlich durchgeführte Studie von Filipe Martins, Wissenschaftler im Team von Didier Trono, zeigt einen Zusammenhang zwischen einer auf Primaten beschränkten Untergruppe von KZFP und der Prognose des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms. Die Forscherinnen und Forscher verwendeten fortschrittliche Zellkulturtechniken, genetische Manipulation über Hairpin-RNA (shRNA) und hochmoderne Genomprofilierungsmethoden, um die Auswirkungen der Depletion von zwei spezifischen KZFP in Tumorzellen aus verschiedenen Krebsarten, darunter das diffus großzellige B-Zell-Lymphom, zu beobachten.

Die beiden depletierten Proteine mit den Bezeichnungen ZNF587 und ZNF417 wurden ausgewählt, weil sie mit einer ungünstigen Prognose beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom in Verbindung gebracht werden. Sie zielen bevorzugt auf evolutionär junge ETs ab, die an der genomischen Stabilität und den Mechanismen des Immunausweichens in Krebszellen beteiligt sind.

Die Depletion von ZNF587 und ZNF417 in Zellen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms führte zu einer erheblichen Störung verschiedener Zellprozesse. Der Verlust dieser Proteine führte zu einer Umverteilung des Heterochromatins, was zu replikativem Stress führte, einem Zustand, in dem die DNA-Replikation behindert wird, was die Zellteilung vieler Krebslinien verlangsamte oder blockierte und sogar zu deren Zelltod führte.

Dieser Stress löste eine Entzündungsreaktion und eine bessere Erkennung der Krebszellen durch das Immunsystem aus. Er entlarvte sie und machte sie für das Immunsystem sichtbar. Tatsächlich wiesen die Krebszellen eine größere Vielfalt an Oberflächenantigenen auf, was darauf hindeutet, dass sie anfälliger für Angriffe der adaptiven Immunität und anfälliger für die Phagozytose durch die Zellen der angeborenen Immunität waren.

"Unsere Studie zeigt, dass die ET-Regulierung und die Aufrechterhaltung des Heterochromatins durch KZFP bei Krebs von entscheidender Bedeutung sind. Dadurch konnten wir neue Funktionen der KZFPs entdecken, die zuvor in der Krebsforschung aufgrund ihres jungen Evolutionsalters und ihrer vermeintlichen Redundanz ignoriert wurden", erklärt Didier Trono.

Er fügt hinzu: "Drei Viertel der KZFP-Gene sind auf Primaten beschränkt, was die gängige Meinung in Frage stellt, dass ein Protein umso wichtiger für die Entstehung von Krebs ist, je länger es konserviert ist. Unseren Ergebnissen zufolge regulieren KZFPs nicht nur die Genexpression, sondern sind auch an der DNA-Replikation und der Stabilität des Genoms beteiligt, was die genetische Vielfalt und das Auftreten subklonaler Krebszellpopulationen beeinflussen kann und somit eine proonkogene Rolle spielt."

"Diese DNA-Schäden und die virale Mimikry der deprimierten ETs führten zur Aktivierung von zellintrinsischen Entzündungswegen, die die Immunabstoßung in vitrobegünstigten", fügt Filipe Martins hinzu. "Bisher wurden diese Phänomene nur bei bestimmten Chemotherapeutika oder der Depletion bestimmter Enzyme beobachtet. Das Anvisieren von Transkriptionsfaktoren verspricht also einen potenziellen immunogenen Effekt, der dem ähnelt, der mit bestimmten Chemotherapeutika erzeugt wird."

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Krebszellen diese Proteine ausnutzen können, um ihre Sichtbarkeit vor dem Immunsystem zu verringern. "Das ist ein echter konzeptioneller Durchbruch", sagt Didier Trono. "Es hat sich herausgestellt, dass ETs, die allgemein als genetische Bedrohungen angesehen werden, auch Wächter gegen den Verlust epigenetischer Kontrollen sind und dass ihre Regulatoren von Krebszellen missbraucht werden, um sich dieser Überwachung zu entziehen."

Die Ergebnisse zeigen auch vielversprechende neue Wege für die Behandlung des diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphoms auf. "Diese Entdeckung ebnet den Weg für neue Therapien für diese Krankheit", enthüllt Didier Trono. "Es handelt sich um einen Forschungsschwerpunkt, für den wir derzeit im Rahmen eines großen Konsortiums, dem mehrere Teams der EPFL sowie weitere Teams der Stanford University, des Curie Institute, der Cornell University, des Van Andel Institute und des Barts Institute in London angehören, Mittel beschaffen. Wir arbeiten auch an der Gründung eines Start-up-Unternehmens".

Weitere Beitragszahler

  • HFR Freiburg - Kantonsspital
  • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
  • Krebsforschungszentrum Agora
  • Ludwig Institut für Krebs
  • forschung Referenzen

    Filipe Martins, Olga Rosspopoff, Joana Carlevaro-Fita, Romain Forey, Sandra Offner, Evarist Planet, Cyril Pulver, HuiSong Pak, Florian Huber, Justine Michaux, Michal Bassani-Sternberg, Priscilla Turelli, Didier Trono. A cluster of evolutionarily recent KRAB zinc finger protects protects cancer cells from replicative stress-induced immunogenic inflammation. Cancer Research 12 February 2024. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1237