Am 25. April 1953 wurde in der Zeitschrift Nature eine bahnbrechende Forschungsarbeit veröffentlicht: die Beschreibung der Doppelhelixstruktur der DNA durch James Watson und Francis Crick. Ihre Studie revolutionierte das Feld der Molekularbiologie und legte den Grundstein für die moderne Genetik und Genomik. Siebzig Jahre später gibt es immer noch viel über das "Molekül des Lebens" zu entdecken, und die Wissenschaftler des FMI sind an vorderster Front an dieser Forschung beteiligt. Der heute begangene Jahrestag ist eine gute Gelegenheit, einen Blick auf einige wichtige Studien des FMI zu werfen, die unser Verständnis der DNA vorangetrieben haben.
Es ist ein weit verbreiteter Irrglaube, dass Watson und Crick die DNA entdeckt haben. Während ihre Beschreibung der Struktur der DNA zweifellos eine der größten biomedizinischen Entdeckungen des 20. Jahrhunderts war, war es der in Basel geborene Biochemiker Friedrich Miescher, der die DNA entdeckte. Miescher isolierte 1869 eine Substanz aus den Kernen weißer Blutkörperchen und nannte sie "Nuklein". Er wusste jedoch nicht, dass das Nuclein, das später in DNA umbenannt wurde, der Träger der genetischen Information in allen lebenden Organismen ist.
Als das FMI 1970 gegründet wurde, benannten seine Gründer es nach Friedrich Miescher, um die Entdeckung der DNS ein Jahrhundert zuvor zu feiern und weil sie wollten, dass die DNS einen zentralen Schwerpunkt der Forschung des Instituts bildet. Im Laufe der Jahre hat das FMI wichtige Beiträge zu unserem Verständnis der DNA geleistet. Bis heute widmen sich seine Wissenschaftler der Entschlüsselung der Rolle, die unsere Gene bei Gesundheit und Krankheit spielen.
Um die vergangene und gegenwärtige Bandbreite unserer DNA-Forschung zu veranschaulichen, haben wir fünf Studien - neben vielen anderen - von FMI-Wissenschaftlern ausgewählt, die dazu beigetragen haben, die Struktur und Funktion der DNA zu klären.
Protokolle für die Transgenese von Pflanzen
1976 begann das FMI mit der Forschung auf dem Gebiet der molekularen Pflanzenbiologie, einer Disziplin, die bis Anfang der 1970er Jahre kaum existierte. Das Institut wurde bald führend auf dem Gebiet der Pflanzentransgenese, einer Technik, mit der fremdes genetisches Material in Pflanzenzellen eingebracht wird und die die Ära der gentechnisch verbesserten Nutzpflanzen einleitet. Im Jahr 1984 veröffentlichten mehrere FMI-Gruppen zwei Protokolle, mit denen fremde Gene in ganzen Pflanzen exprimiert werden konnten. Diese Methoden waren robuster und unkomplizierter als frühere Ansätze. In den folgenden Jahren optimierten die FMI-Forscher die Methoden weiter und patentierten mehrere ihrer Ergebnisse. Im Jahr 2000 stellte das FMI die Forschung im Bereich der Pflanzenwissenschaften ein und verlagerte seinen Schwerpunkt auf die Epigenetik.
Originalveröffentlichung :
Jerzy Paszkowski, Raymond D. Shillito, Michael Saul, Václáv Mandák, Thomas Hohn, Barbara Hohn, Ingo Potrykus. Direkte Genübertragung auf Pflanzen The EMBO Journal (1984) 3:2717-2722
Kartierung der DNA-Methylierung
Epigenetische Veränderungen wie die DNA-Methylierung spielen eine wichtige Rolle bei der Genregulation, indem sie die Genaktivität kontrollieren, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Seit den frühen Forschungen zur DNA-Methylierung in den 1980er Jahren ist das FMI als führend in der Epigenetik anerkannt. Im Jahr 2005 entwickelten die Forscher des Instituts eine neue Methode zur Kartierung epigenetischer Veränderungen im gesamten Genom, die es ihnen ermöglichte, die ersten genomischen Karten der DNA-Methylierung zu erstellen. Diese Methode wurde zu einem gängigen Diagnoseinstrument. Die Ergebnisse des FMI trugen zum aufkommenden Gebiet der Epigenomik bei - der umfassenden Untersuchung epigenetischer Veränderungen.
Originalveröffentlichung :
Weber M, Davies JJ, Wittig D, Oakeley EJ, Haase M, Lam WL, Schübeler D. Chromosomenweite und promoterspezifische Analysen identifizieren Stellen mit unterschiedlicher DNA-Methylierung in normalen und transformierten menschlichen Zellen. Nat Genet. (2005) 37(8):853-62
Wie kleine RNAs die Genexpression steuern
In den frühen 2000er Jahren wurden microRNAs (miRNAs) - kleine RNA-Moleküle, die an der Regulierung der Genexpression beteiligt sind - als biologische Regulatoren erkannt, die vielversprechend für die Diagnose und Behandlung menschlicher Krankheiten sind. Im Jahr 2005 entdeckten die Forscher des FMI, dass miRNAs die Genexpression in menschlichen Zellen unterdrücken, indem sie die Proteinsynthese in einem frühen Stadium des Prozesses hemmen. FMI-Wissenschaftler waren auch unter den ersten, die die Bedeutung der zytosolischen membranlosen Strukturen, der so genannten P-Körper, für die Funktion der miRNAs aufzeigten. Das FMI hat eine führende Rolle auf dem Gebiet der RNA-Biologie inne, mit mehreren Gruppen, die untersuchen, wie RNA die Genexpression kontrolliert.
Originalveröffentlichung :
Ramesh S Pillai, Suvendra N Bhattacharyya, Caroline G Artus, Tabea Zoller, Nicolas Cougot, Eugenia Basyuk, Edouard Bertrand, Witold Filipowicz. Hemmung der Translationsinitiierung durch Let-7 MicroRNA in menschlichen Zellen. Wissenschaft (2005) 309(5740):1573-6
Wie DNA-Schäden repariert werden
Die Strukturanalyse der DNA ist ein wichtiges Instrument für das Verständnis der physikalischen und chemischen Eigenschaften dieses wichtigen Moleküls und kann für die Entwicklung neuer Medikamente entscheidend sein. Mithilfe strukturbiologischer Ansätze haben Wissenschaftler des FMI wichtige Beiträge zum Verständnis der DNA-Reparatur geleistet - ein Prozess, der für den Schutz des Genoms und die Verhinderung von Mutationen, die zu Krankheiten wie Krebs führen können, von wesentlicher Bedeutung ist. Im Jahr 2008 stellten die FMI-Forscher die Struktur eines Proteinkomplexes namens DDB1-DDB2 vor, der an die DNA gebunden ist. Der Komplex spielt eine entscheidende Rolle bei der Nukleotid-Exzisionsreparatur, einem der Wege, die die Zelle zur Reparatur beschädigter DNA nach ultravioletter Schädigung nutzt. Weitere Studien mit einer revolutionären Technologie, der Kryo-Elektronenmikroskopie, ermöglichten es den Forschern zu verstehen, wie genau das Reparaturprotein - und höchstwahrscheinlich viele andere Arten von Proteinen - auf das DNA-Molekül zugreifen.
Originalveröffentlichung :
Andrea Scrima, Renata Konícková, Bryan K Czyzewski, Yusuke Kawasaki, Philip D Jeffrey, Regina Groisman, Yoshihiro Nakatani, Shigenori Iwai, Nikola P Pavletich, Nicolas H Thomä. Strukturelle Grundlage der UV-DNA-Schadenserkennung durch den DDB1-DDB2-Komplex. Zelle (2008) 135(7):1213-23
Die Rolle der Chromatinorganisation für die Stabilität des Genoms
Eukaryotische Genome enthalten Millionen von Kopien repetitiver Elemente, die invasiv sind und keinerlei Funktion haben. Die meisten von ihnen werden durch die posttranslationale Modifikation von Histonen "still" gehalten, wodurch die repetitive DNA in eine inaktive Form des Chromatins verpackt werden kann. Dieses so genannte Heterochromatin wird bei allen Arten durch Dior-Tri-Methylierung von Lysin 9 im Kern-Histon H3 stabilisiert. In einer Studie mit dem Fadenwurm C. elegans verhinderten die FMI-Forscher, dass diese Methylierung stattfindet. Infolgedessen verlagerte sich der Großteil des Heterochromatins in den Kernen der Würmer aus dem üblichen peripheren Kompartiment, und es wurde repetitive DNA umgeschrieben. Die resultierenden Würmer konnten sich entwickeln, wurden aber steril und kurzlebig. Dies spiegelt das Absterben der Keimzellen wider, die an den repetitiven Sequenzen ein sehr hohes Maß an DNA-Schäden anhäuften. Spätere Studien zeigten, dass der Verlust der Transkriptionsunterdrückung tödlich ist, wenn er mit Mutationen in den Brustkrebsgenen BRCA1 oder BRCA2 kombiniert wird, die zur Reparatur von DNA-Schäden beitragen.
Originalveröffentlichung :
Peter Zeller, Jan Padeken, Robin van Schendel, Véronique Kalck, Martin Tijsterman, und Susan M. Gasser. Histone H3K9 methylation is dispensable for Caenorhabditis elegans development but suppresses RNA:DNA hybrid-associated repeat instability. Nature Genetics (2016) 48(11):1385-1395
