Forscherinnen und Forscher der EPFL decken ein komplexes Proteinnetzwerk auf, das die asymmetrische Entwicklung der Organe im Embryo steuert. Dies ermöglicht ein besseres Verständnis von genetischen Krankheiten und der biologischen Grundlagenforschung.
Um ihre Umgebung zu überwachen, verwenden Zellen Zilien, d. h. antennenähnliche Strukturen, die verschiedene Reize wahrnehmen können, u. a. auch den Flüssigkeitsstrom außerhalb der Zelle. Genetische Defekte, die zu einer Fehlfunktion der Zilien und zum Verlust ihrer sensorischen Fähigkeiten führen, können Krankheiten verursachen, die als "Ziliopathien" bezeichnet werden, insbesondere die polyzystische Nierenerkrankung. Sie können auch die korrekte asymmetrische Positionierung der inneren Organe während der Embryonalentwicklung stören, was als "Organlateralität" bezeichnet wird.
Das Herz, das sich normalerweise auf der linken Seite befindet, ist ein Beispiel für diese Asymmetrie. Die korrekte Positionierung seiner Blutgefäße in einer asymmetrischen Links-Rechts-Anordnung ist entscheidend für eine effiziente Sauerstoffversorgung des gesamten Körpers. "Es ist daher wichtig, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die die sensorischen Funktionen der Zilien vermitteln, um die Lateralität der Organe zu regulieren", sagt Prof. Daniel Constam von der Fakultät für Biowissenschaften an der EPFL (Schweizerisches Institut für Experimentelle Krebsforschung).
In einer aktuellen Studie haben Forscherinnen und Forscher unter der Leitung von Daniel Constam und Matteo Dal Peraro (Interfakultäres Institut für Bioengineering der EPFL) herausgefunden, dass der Faktor, der von den Flow-Detector-Zilien aktiviert wird, um die Lateralität der Organe zu spezifizieren, von zwei anderen Proteinen, die mit Ziliopathien assoziiert sind und deren molekulare Funktionen bislang unbekannt waren, eng reguliert wird. Die Studie wird in PLoS Biology veröffentlicht .
Der Tango wird zu dritt getanzt
Es war bereits bekannt, dass die Flussstimulation der Zilien die Links-Rechts-Asymmetrie durch die Aktivierung eines Proteins namens Bicaudal-C1 (BICC1) bestimmt. Das BICC1-Protein bindet sich im Zellinneren an spezifische Boten-RNAs (mRNAs), um deren Abbau zu beschleunigen, allerdings speziell auf der zukünftigen linken Körperseite - wie ein Schalter, der die Art, Position und Menge eines Gewebes reguliert, das an genau dieser Stelle "hergestellt" werden soll. Unbekannt war hingegen, wie diese mRNA-Bindungsaktivität selbst reguliert wird.
In der neuen Studie fanden die Forscherinnen und Forscher heraus, dass die Bindung des BICC1-Proteins an mRNAs gemeinsam von zwei anderen Proteinen, ANKS3 und ANKS6, in einem komplexen Proteinnetzwerk reguliert wird: "Wir haben uns mit den Proteinen ANKS3 und ANKS6 beschäftigt, weil kürzlich über ihre Beteiligung an der Regulierung der Organlateralität berichtet wurde", sagt Daniel Constam. Auch das ANKS6-Protein ist in einer Untergruppe von Patientinnen und Patienten mit Nephropathie mutiert. Aber wie die Proteine ANKS3 und ANKS6 auf molekularer Ebene funktionieren, war bisher noch nicht identifiziert worden".
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das von ANKS3 und ANKS6 gebildete Netzwerk mit BICC1 mehrere Kontaktstellen in einem eleganten molekularen Tanz beinhaltet: Das ANKS3-Protein konkurriert mit mRNAs um die Bindung an das BICC1-Protein, wird aber seinerseits vom ANKS6-Protein moduliert, um seine Interaktion mit dem BICC1-Protein zu steuern. Diese strukturellen Veränderungen des ANKS3-BICC1-Komplexes, die durch das ANKS6-Protein ausgelöst werden, bestimmen, ob das BICC1-Protein auf spezifische mRNAs zugreifen kann oder nicht.
Grundlagenbiologie und potenzielle Behandlungsmethoden für genetische Krankheiten
"Multivalente Interaktionsnetzwerke zwischen Proteinen und RNAs werden normalerweise durch ungeordnete Regionen in den Proteinen gesteuert", erklärt Daniel Constam. Im Gegensatz dazu haben wir festgestellt, dass das BICC1-Netzwerk von spezifischen Oberflächen gut strukturierter Proteindomänen gesteuert wird, die miteinander konkurrieren oder kooperieren. Diese Kooperation zwischen den Proteinen ANKS3 und ANKS6, um die Bindung des BICC1-Proteins an spezifische mRNAs zuzulassen, stellt ein neues Paradigma in der Regulation der Genexpression dar."
Die Studie ermöglicht nicht nur ein besseres Verständnis der Organentwicklung, sondern eröffnet auch wichtige neue Forschungsrichtungen, wie dieser ausgeklügelte Schalter von den Zilien genutzt werden kann, sowie zukünftige Behandlungen von genetischen Krankheiten, bei denen die Flussdetektion durch die Zilien gehemmt ist.
Unsere Ergebnisse werden vor allem bei Ziliopathien von Bedeutung sein", sagt Daniel Constam. Angeborene Anomalien der Organlateralität sind nichts, was man zu Lebzeiten zu korrigieren versucht, während die Wiederherstellung der sensorischen Funktionen der Zilien eine absolute Priorität bei der Behandlung verheerender chronischer Krankheiten wie polyzystischer Nierenerkrankung und Nephronophtise ist."
Andere Mitwirkende
- RIKEN-Zentrum für die Erforschung der Dynamik von Biosystemen
- Institut für Bioengineering der EPFL
- Nationales Zentrum für Neurologie und Psychiatrie (NCNP), Japan
Menschliche Grenze (HFSP)
Gebert Ruf Stiftung (Zuschuss für seltene Krankheiten)
Bioimaging-Plattform der EPFL
Plattform für Genexpression an der EPFL.
Referenzen
Benjamin Rothé, Yayoi Ikawa, Zhidian Zhang, Takanobu A. Katoh, Eriko Kajikawa, Katsura Minegishi, Sai Xiaorei, Simon Fortier, Matteo Dal Peraro, Hiroshi Hamada, Daniel B. Constam. Bicc1 ribonucleoprotein complexes specifying organ laterality are licensed by ANKS6-induced structural remodeling of associated ANKS3. PLoS Biology 21. September 2023. DOI: 10.1371/journal.pbio.3002302
