Apprivoiser les séquences mobiles du génome

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 (Image: Pixabay © CC0)

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Des scientifiques de l’EPFL ont découvert comment une famille de protéines qui régulent l’activité d’éléments transposables dans le génome leur permet de transférer des variations héréditaires au foetus en croissance.

Le génome humain est fascinant. Alors qu’on pensait qu’il contenait une centaine de milliers de gènes codant des protéines, il semblerait que ce nombre soit plus proche de 20 000, voire moins. Et bien que notre génome soit constitué d’environ trois milliards d’unités (les paires de base), nombre d’entre elles ne semblent pas appartenir à des gènes en particulier. Ces séquences ont donc été qualifiées d’inutiles et appelées littéralement «ADN poubelle».

Toutefois, il s’avère que l’ADN poubelle joue un rôle essentiel dans la coordination et la régulation des fonctions des gènes codants. Par exemple, certaines séquences d’ADN se déplacent dans le génome et influencent l’expression génique. Ces unités mobiles sont appelées «éléments transposables». On estime leur nombre à plus de 4,5 millions dans un seul génome.

Les éléments transposables contiennent souvent des séquences servant de sites de liaison pour des facteurs de transcription, c’est-à-dire des protéines qui régulent le taux de transcription d’ADN en ARN, réalisant ainsi la première étape de l’expression génique. En se déplaçant dans l’ensemble du génome, les éléments transposables renouvellent les sites de liaison disponibles pour les facteurs de transcription, ce qui fait d’eux un moteur de l’évolution du génome.

Mais en même temps, ils peuvent également se révéler dangereux pour leur hôte: ils sont génotoxiques, c’est-à-dire qu’ils peuvent entraîner des mutations capables de rendre invalides les gènes, ce qui peut causer de graves affections et même la mort. La question qui se pose est la suivante: comment le potentiel génotoxique des éléments transposables est-il gardé sous contrôle pour qu’il ne compromette pas leur capacité à réguler le génome?

Désormais, des scientifiques du laboratoire de Didier Trono de l’EPFL ont découvert qu’une famille de protéines connues sous le nom de KZFP (pour Krüppel-associated box-containing zinc finger proteins , des protéines KRAB à doigts de zinc) jouent un rôle clé de facilitateurs en apprivoisant des séquences de régulation intégrées dans les éléments transposables eux-mêmes.

Lorsque le génome de l’embryon humain est activé juste après que l’ovule est fécondé par un spermatozoïde, les éléments transposables sont parmi les premières séquences exprimées. Les chercheurs ont découvert que les KZFP maîtrisent rapidement ces éléments, réduisant leur impact transcriptionnel pendant les toutes premières étapes de l’embryogenèse précoce. Cela permet d’utiliser ensuite les éléments transposables plus tard lors du développement ainsi que dans les tissus adultes. Ainsi, les KZFP jouent un rôle clé dans la manière dont le génome humain est régulé, en facilitant l’intégration de séquences de contrôle à base d’éléments transposables dans des réseaux transcriptionnels.

« Nos résultats montrent comment une famille de protéines longtemps considérées comme une curiosité de la nature font d’ennemis des amis, » explique Didier Trono. « Ils révèlent que les KZFP ne réduisent pas simplement les éléments transposables au silence éternel, mais apprivoisent leur impressionnant potentiel de régulation au profit de notre génome. Nos découvertes impliquent cependant aussi que des anomalies lors de la réalisation de ce processus compromettent irrémédiablement les premières étapes du développement embryonnaire humain. »

Autres contributeurs

Whitehead Institute for Biomedical Research

Fonds national suisse de la recherche scientifique, Conseil européen de la recherche (KRABnKAP, Transpos-X), EPFL / fond Marie Sk?odowska-Curie, Association pour la Recherche sur le Cancer, Fondation Bettencourt, National Institutes of Health

Références

Julien Pontis, Evarist Planet, Sandra Offner, Priscilla Turelli, Julien Duc, Alexandre Coudray, Thorold W. Theunissen, Rudolf Jaenisch, Didier Trono. Hominid-specific transposable elements and KZFPs facilitate human embryonic genome activation and control transcription in naive human ESCs. Cell Stem Cell, 18 avril 2019. DOI: 10,1016/j.stem.2019.03.012