Les mini-organes permettent de mieux comprendre la régénération intestinale

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Image microscopique d’un organoïde intestinal provenant d’une analys

Image microscopique d’un organoïde intestinal provenant d’une analyse d’image à haut débit. (Photo : Ilya Lukonin, FMI)

Des chercheurs bâlois ont décrypté les mécanismes qui sous-tendent la formation de ce qu’on appelle les organoïdes et la régénération de l’intestin. Pour ce faire, ils ont utilisé une méthode unique d’imagerie à haut débit. Ils ont identifié une substance active qui améliore la régénération intestinale dans les expériences sur les animaux, comme ils le rapportent dans la revue "Nature".

Au cours de la dernière décennie, le domaine des organoïdes - des organes miniatures cultivés à partir de cellules souches dans une boîte de Pétri - a connu un boom. Ces systèmes récapitulent la composition du type de cellule et les nombreuses fonctions des organes parents tels que le cerveau, les reins, l’intestin ou les poumons. Ils sont parfaitement adaptés à la manipulation expérimentale, ce qui en fait des outils inestimables pour les chercheurs du monde entier.

Les organoïdes de l’intestin - le tissu qui se régénère le plus rapidement chez les mammifères - récapitulent non seulement la structure de l’épithélium intestinal, mais aussi sa capacité à se régénérer après une lésion. Les organoïdes intestinaux peuvent se développer à partir d’une seule cellule, sous l’impulsion de la capacité intrinsèque de la cellule à subir un processus de régénération et à construire une structure hiérarchique complexe par auto-organisation. Cependant, les facteurs qui motivent et régulent ce processus ne sont pas clairs.

Une équipe de recherche dirigée par Prisca Liberali du FMI et de l’Université de Bâle vise à comprendre la régénération intestinale en décryptant les interactions génétiques fonctionnelles qui régulent ce processus. À cette fin, ils ont mis en place une plateforme d’analyse à haut débit basée sur l’image. Avec cette plateforme, ils ont créé des profils de plus de 400 000 organoïdes traités avec une bibliothèque de composés. L’objectif était d’évaluer quels sont les principes actifs qui influencent les organoïdes. Ils ont ensuite classé chaque organoïde en fonction de son apparence (phénotype) et ont créé une "empreinte phénotypique" unique pour chacun des 3000 principes actifs étudiés.

Le principe actif favorise la régénération intestinale

Cet ensemble de données a permis aux chercheurs d’identifier 230 gènes impliqués dans le développement des organoïdes et leurs interactions génétiques fonctionnelles. L’un des succès de l’écran a été un inhibiteur de la voie de signalisation de l’acide rétinoïque, qui a favorisé les propriétés régénératrices des organoïdes. Les chercheurs ont pu confirmer cet effet en analysant l’expression des gènes et la composition des types de cellules.

Lors d’expériences sur des souris présentant des lésions intestinales radio-induites, les scientifiques ont également constaté que les animaux se rétablissaient mieux lorsqu’ils étaient traités avec la substance active : Ils ont montré une amélioration de la régénération des tissus et une réduction de la perte de poids.

Cette étude est une incroyable réalisation technique et la plateforme de dépistage que nous avons développée peut être appliquée à de nombreux systèmes", déclare Prisca Liberali. Nous avons créé la première carte des interactions génétiques dans le développement des organoïdes intestinaux".

Le composé identifié cible sélectivement les cellules régénératives en les maintenant plus longtemps dans un état de régénération sans provoquer de division cellulaire incontrôlée, explique le chercheur. Nous pensons que nos découvertes ouvrent la voie à de nouvelles thérapies qui favorisent la régénération et la récupération de l’épithélium intestinal après une lésion aiguë, par exemple chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie.

Publication originale

Ilya Lukonin, Denise Serra, Ludivine Challet Meylan, Katrin Volkmann, Janine Baaten, Rui Zhao, Shelly Meeusen, Karyn Colman, Francisca Maurer, Michael B. Stadler, Jeremy Jenkins, Prisca Liberali.
Phenotypic landscape of intestinal organoid regeneration .
Nature (2020), doi: 10.1038/s41586-020-2776-9