Comment les modifications chimiques de l’ADN empêchent les gènes de se développer

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 (Image: Pixabay CC0)
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Plusieurs maladies, y compris certains types de cancer et certains troubles du développement neurologique, présentent des schémas aberrants de méthylation de l’ADN, une modification chimique qui régule l’expression des gènes de manière à les maintenir en position d’arrêt. Les chercheurs de l’IGF ont découvert que la méthylation de l’ADN maintient les gènes silencieux principalement en inhibant la liaison de l’ADN par les facteurs de transcription - des protéines qui contrôlent l’expression des gènes. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre comment les modifications chimiques de l’ADN régulent l’expression des gènes.

La méthylation de l’ADN est un processus par lequel une étiquette chimique, appelée groupe méthyle, est ajoutée à un nucléotide, l’un des éléments constitutifs de l’ADN. Lorsque la méthylation de l’ADN se produit au niveau des "îlots CpG", des régions de l’ADN qui ont tendance à être situées près des sites où l’expression des gènes est initiée, l’expression des gènes est désactivée.

Cependant, on ne sait pas très bien sur quel processus la méthylation de l’ADN s’appuie principalement pour maintenir les gènes au silence : éloigne-t-elle les facteurs de transcription de la molécule d’ADN ? Ou bien réduit-elle indirectement les gènes au silence en recrutant des protéines appelées protéines MBD (Methyl-CpG Binding Domain) ?

Pour répondre à cette question, les chercheurs du laboratoire Schübeler ont modifié des cellules pour qu’elles soient dépourvues de toutes les protéines MBD. Ils ont constaté que cela ne réactivait pas les gènes réprimés par la méthylation de l’ADN. En revanche, la suppression totale de la méthylation de l’ADN a entraîné l’activation de ces gènes. Dans les neurones, les chercheurs ont identifié plusieurs facteurs de transcription qui ne se lient pas à leurs sites préférés de liaison à l’ADN en présence de méthylation.

Ces résultats suggèrent que la méthylation de l’ADN maintient les gènes silencieux, principalement en empêchant les facteurs de transcription de se lier à l’ADN, expliquent les chercheurs.

Sebastian Kaluscha*, Silvia Domcke*, Christiane Wirbelauer, Michael Stadler, Sevi Durdu, Lukas Burger et Dirk Schübeler Preuve que l’inhibition directe de la liaison des facteurs de transcription est le mode prédominant de répression des gènes et des répétitions par la méthylation de l’ADN Nature Genetics (2022) Advance online publication
* co-premiers auteurs

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