Découvrir de nouvelles thérapies contre le cancer dans la ’matière noire’ du génome humain

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Images au microscope de sphéroïdes tridimensionnels de cancer du poumon transfiyImages au microscope de sphéroïdes tridimensionnels de cancer du poumon transfiyés avec des ASOs marqués en vert fluorescent. © UniBE / NCCR RNA & Disease

Des chercheurs de l’Université de Berne et de l’Hôpital de l’Île, Hôpital universitaire de Berne, ont développé une méthode de criblage pour découvrir de nouvelles cibles pour le traitement du cancer dans ce que l’on appelle la "matière noire" du génome. Ils ont appliqué leur méthode au cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer le plus mortel pour lequel des thérapies efficaces sont recherchées de toute urgence. Ils ont pu montrer que l’inhibition des points d’attaque identifiés peut fortement ralentir la croissance du cancer, et leur méthode peut être appliquée à d’autres types de cancer.

Le cancer est la deuxième cause de mortalité en Suisse. Parmi les différents types de cancer, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est celui qui tue le plus et reste largement incurable. Malheureusement, même les nouveaux traitements autorisés ne peuvent prolonger la vie des patients que de quelques mois et seuls quelques-uns au stade métastatique survivent à long terme. C’est pourquoi on cherche de nouveaux traitements qui attaquent le cancer d’une nouvelle manière. Dans le cadre d’une étude récemment publiée dans la revue spécialisée Cell Genomics, des chercheurs de l’Université de Berne et de l’Hôpital de l’Île, Hôpital universitaire de Ben, ont identifié de nouvelles cibles pour le développement de médicaments contre ce type de cancer.

La matière noire du génome

A la recherche de nouvelles cibles, ils ont étudié une classe mal comprise de gènes appelés ’ARN longs non codants (acide ribonucléique)’ (ARNnc). Les ARNlnc existent en grand nombre dans ce que l’on appelle la ’matière noire’ ou ’ADN non protéique codant’, qui constitue la plus grande partie de notre génome. Le génome humain contient environ 20’000 gènes codant pour des protéines ’classiques’, mais ce nombre est largement dépassé par les 100’000 ARNnc. La fonction biologique de 99% des ARNnc n’est pas connue.

Comme le nom ’ARN longs non codants’ l’indique, contrairement aux ARN messagers (ARNm), ils ne codent pas pour des plans de construction de protéines. Comme pour les ARNm, les instructions de construction des ARNnc sont contenues dans l’ADN de la cellule.

Une nouvelle méthode permet de découvrir des cibles d’attaque potentielles

Pour étudier le rôle des ARNnc dans le NSCLC, les chercheurs ont d’abord analysé les données disponibles publiquement afin de déterminer quels ARNnc étaient présents dans le NSCLC. Cette analyse a abouti à une liste de plus de 800 ARNnc dont les chercheurs voulaient étudier l’importance pour les cellules NSCLC. Pour cette étude, ils ont développé un système de criblage qui empêche la production des ARNnc sélectionnés en supprimant une partie de leur mode de construction dans l’ADN.

Ils ont appliqué leur système de criblage à deux lignées de cellules NSCLC provenant de patients et ont examiné comment l’inhibition des ARNnc sélectionnés affectait ce que l’on appelle les "caractéristiques" des cellules cancéreuses. Ces caractéristiques sont des comportements cellulaires qui contribuent à la progression de la maladie : la division, la formation de métastases et la résistance au traitement. ’L’avantage d’étudier trois caractéristiques différentes du cancer est que nous avons une vue d’ensemble complète, mais aussi que nous disposons d’une quantité considérable de données provenant de différentes expériences, à partir desquelles nous avons dû déduire une seule liste de longs ARN non codants importants pour le cancer du poumon non à petites cellules’, explique Rory Johnson, professeur assistant à l’Université de Berne, qui a dirigé le projet financé par le NCCR RNA & Disease. L’analyse a finalement abouti à une liste de 80 ARNnc candidats sur les plus de 800 étudiés, qui sont très probablement importants pour le NSCLC. Parmi ces 80, les chercheurs ont sélectionné plusieurs ARNnc pour des expériences de suivi.

Détruire un ARN long avec un ARN court

Dans ces expériences de suivi, les chercheurs ont utilisé une approche qui n’intervient pas au niveau de l’ADN, mais qui cible les ARNnc après leur production. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé de petits ARN synthétisés chimiquement, appelés oligonucléotides antisens (ASO). Ceux-ci se lient aux ARNnc qu’ils ciblent et entraînent leur dégradation. Plusieurs ASO ont déjà été approuvés pour le traitement de maladies humaines, mais aucun pour le cancer.

Ces expériences de suivi ont montré que la destruction de la plupart des ARNnc sélectionnés par les OSA empêchait la division des cellules cancéreuses dans la culture cellulaire. Il est important de noter que ce traitement n’a eu que peu ou pas d’effet sur les cellules pulmonaires non cancéreuses, qui ne devraient pas être endommagées par le traitement anticancéreux. Dans un modèle tridimensionnel de cancer, plus proche de la tumeur que le modèle de culture cellulaire, l’inhibition d’un seul ARNnc avec un OAS a réduit la croissance de la tumeur de plus de la moitié. Nous avons été agréablement surpris par la capacité des oligonucléotides antisens à freiner la croissance tumorale dans différents modèles", explique Taisia Polidori, co-auteur du projet, qui a travaillé sur ce projet dans le cadre de sa thèse de doctorat à l’Université de Berne.

Développement de thérapies et application à d’autres types de cancer

En vue du traitement futur des patients, les chercheurs poursuivent leurs efforts de recherche dans différents modèles précliniques de cancer et envisagent une collaboration avec des entreprises existantes ou la création de leur propre start-up. Roberta Esposito, co-auteur principal et post-doctorante à l’Université de Berne, déclare à propos de l’application à d’autres types de cancer : ’Comme un télescope qui peut être repositionné relativement facilement pour examiner une autre partie de l’espace, notre approche devrait pouvoir être facilement adaptée pour découvrir de nouveaux types de traitements potentiels pour d’autres types de cancer’. Le Dr Esposito va maintenant utiliser le ’télescope’ pour identifier de nouvelles cibles pour le cancer du côlon. A cette fin, elle a reçu un financement de la Faculté de médecine de l’Université de Berne, offert par la Fondation Béactrice Ederer-Weber.