Comment se développe l’autisme ? Quels sont les gènes et les cellules du cerveau humain qui y contribuent ? Un nouveau modèle d’organoïde cérébral permet aux chercheurs du Département des biosystèmes de l’ETH Zurich à Bâle et à leurs collègues de Vienne d’étudier ces questions dans des cellules humaines. Les organoïdes sont des petites boules de tissu cultivées à partir de cellules souches et dont la structure est similaire à celle de véritables organes, c’est-à-dire des sortes d’organes miniatures.
Grâce à cela et à une nouvelle méthode permettant de modifier des gènes dans ces organoïdes à l’aide des ciseaux génétiques Crispr/Cas, les chercheurs ont découvert quels réseaux de gènes sont responsables du développement de l’autisme dans quels types de cellules du cerveau. "Notre modèle nous permet d’avoir un aperçu sans précédent de l’un des troubles les plus complexes du cerveau humain et donne à la recherche clinique sur l’autisme l’espoir dont elle a tant besoin", explique Jürgen Knoblich, professeur et directeur scientifique de l’Institut de biotechnologie moléculaire (IMBA) de l’Académie autrichienne des sciences à Vienne et coauteur de l’étude.
Modifier différemment les cellules
La nouvelle méthode a permis aux chercheurs de modifier les cellules d’un organoïde cérébral en mosaïque et de les examiner ensuite systématiquement. Concrètement, les scientifiques ont modifié dans chacune des cellules l’un des 36 gènes différents liés à l’autisme et ont étudié les effets de cette modification. "Nous pouvons voir les conséquences de chaque modification en une seule expérience, ce qui réduit considérablement le temps d’analyse par rapport aux méthodes traditionnelles", explique Knoblich.Cette nouvelle méthode a été développée par les chercheurs de l’IMBA à Vienne, en se basant sur les méthodes précédentes. Le groupe de Barbara Treutlein, professeur de biologie quantitative du développement à l’EPF de Zurich, s’est chargé dans l’étude actuelle de l’évaluation assistée par ordinateur des données brutes de la recherche : Lorsque l’on modifie plusieurs gènes en parallèle dans un organoïde humain et que l’on étudie les effets de ces modifications au niveau de milliers de cellules individuelles, on obtient une énorme quantité de données. Pour pouvoir la gérer, Treutlein et son équipe ont utilisé les méthodes bioinformatiques les plus modernes.
Avantage des tissus humains
Dans la recherche sur les maladies humaines, les organoïdes présentent des avantages par rapport à la recherche sur les animaux de laboratoire. En effet, contrairement aux animaux de laboratoire, les organoïdes permettent d’étudier les gènes et les cellules humaines. Ces avantages sont particulièrement importants dans le domaine des neurosciences : des processus spécifiques, qui ne se déroulent que dans le cerveau humain, sont responsables du développement du cortex cérébral humain. Les troubles du développement neurologique de l’homme sont en partie dus à ces processus spécifiques au développement du cerveau humain. Par exemple, de nombreux gènes humains qui entraînent un risque accru de troubles du spectre autistique sont ceux qui sont décisifs pour le développement du cortex.Des études antérieures ont montré un lien de causalité entre certaines mutations génétiques et l’autisme. Cependant, les scientifiques ne comprennent toujours pas comment ces mutations conduisent à des défauts dans le développement du cerveau et à l’expression des troubles du spectre autistique. En raison du caractère unique du développement du cerveau humain, l’utilité des modèles animaux est limitée dans ce cas. "Seul un modèle humain du cerveau comme le nôtre peut refléter la complexité et le caractère unique du cerveau humain", explique Knoblich.
Des modifications cérébrales précoces conduisent à l’autisme
Dans leur modèle organoïde, les chercheurs ont pu montrer que les modifications génétiques typiques de l’autisme se répercutaient surtout dans certains types de cellules précurseurs neuronales. Il s’agit des cellules fondatrices à partir desquelles se forment les cellules nerveuses. "Cela indique que des modifications moléculaires conduisant finalement à l’autisme se produisent déjà à un stade précoce du développement du cerveau - pendant le développement du foetus dans l’utérus", explique Chong Li, post-doctorant à l’IMBA et l’un des deux premiers auteurs de l’étude. "Certains types de cellules que nous avons maintenant identifiés devraient faire l’objet d’une plus grande attention dans la recherche future sur les gènes de l’autisme".En outre, les scientifiques ont révélé qu’il existe des liens entre les 36 gènes à haut risque d’autisme étudiés : "A l’aide d’un programme que nous avons développé, nous avons pu montrer que ces gènes sont reliés entre eux par un réseau de régulation des gènes, qu’ils interagissent et qu’ils ont donc des effets similaires dans les cellules", explique Jonas Fleck, doctorant dans le groupe du professeur Treutlein de l’EPFZ et également premier auteur de l’étude.
Réduire les expériences sur les animaux
Afin de vérifier si les résultats du modèle organoïde sont effectivement applicables aux personnes atteintes d’autisme, les chercheurs ont fabriqué, en collaboration avec des cliniciens de l’Université de médecine de Vienne, des organoïdes cérébraux à partir de deux échantillons de cellules souches de personnes atteintes. Il s’est avéré que les données des organoïdes correspondaient étroitement aux observations cliniques faites chez les personnes concernées.Les chercheurs soulignent que leur technologie de modification en mosaïque des cellules organoïdes peut également être utilisée pour les organoïdes d’autres organes humains et pour étudier d’autres maladies. Il s’agit d’un nouvel outil de recherche permettant d’étudier rapidement un grand nombre de gènes liés à des maladies. "La technologie aide ainsi à obtenir des résultats de recherche pertinents directement avec des organoïdes humains en culture cellulaire", explique Treutlein. "En outre, les modèles de maladies organoïdes humaines peuvent également être utilisés pour tester l’efficacité des médicaments. Cela peut contribuer à réduire l’expérimentation animale".
Cet article est une version remaniée d’une page externe Communiqué de presse call_made de l’IMBA.
