En thérapie génique, tous les gènes ne peuvent pas être transportés avec la même efficacité dans les cellules cibles. Des chercheurs ont désormais développé une méthode flexible permettant d’introduire de grands gènes de manière efficace et sans effets secondaires notables. Cette approche a un fort potentiel d’applications thérapeutiques.
La thérapie génique est actuellement l’approche la plus prometteuse pour le traitement des maladies héréditaires. Malgré des percées décisives au cours des dernières années, il existe encore quelques obstacles qui entravent une application à plus grande échelle. Il s’agit notamment de l’introduction efficace de matériel génétique dans les cellules cibles à l’aide de vecteurs viraux adéno-associés (AVV). Ces vecteurs se distinguent certes par un bon profil de sécurité et une grande efficacité dans le transfert de gènes et sont donc très souvent utilisés dans les thérapies géniques ainsi que dans l’édition du génome par CRISPR/Cas. Mais : les AAV ont une capacité d’absorption limitée pour l’ADN et ne peuvent pas transporter complètement des gènes plus grands.
Par le passé, différentes méthodes ont été développées pour contourner cet inconvénient des AAV. Ainsi, l’ADN à introduire est réparti sur deux fragments qui sont produits séparément, mais qui se retrouvent sans discontinuité dans le tissu cible de la cellule. L’inconvénient de ces méthodes est toutefois qu’elles ne sont pas très efficaces ou peu flexibles dans leur conception expérimentale et qu’elles pourraient en outre déclencher des effets secondaires.
Assemblage seulement au niveau du transcript
L’équipe d’Elvir Becirovic, professeur d’ophtalmologie expérimentale et translationnelle à l’université de Zurich, a maintenant réussi à développer une nouvelle approche qui contourne ces inconvénients. La nouvelle méthode REVeRT (reconstitution via mRNA trans-splicing) utilise également le principe des deux fragments sur des vecteurs AAV duaux. Le matériel ADN codant est emballé dans les vecteurs AAV, introduit dans les cellules où il est transcrit en ARN messager (transcrit).
L’avantage est que la méthode est efficace et qu’il y a moins d’effets secondaires", explique Becirovic. De plus, notre approche est plus flexible que les méthodes précédentes, car les grands gènes peuvent être divisés en deux fragments à différents endroits. Et ’ Son équipe a développé la méthode pour des applications ophtalmologiques dans des cultures cellulaires et l’a évaluée avec succès sur des modèles animaux dans différentes conditions, afin de pouvoir par exemple guérir la dégénérescence maculaire héréditaire par thérapie génique.
Une thérapie possible pour différentes maladies
Becirovic souligne toutefois que REVeRT se prête également à la thérapie génique d’autres maladies génétiques ou acquises, comme diverses maladies du sang ou du vieillissement très répandues. De plus, la nouvelle méthode peut également être utilisée pour des études de thérapie génique dans le cadre de l’édition du génome par CRISPR/Cas. Pour pouvoir utiliser de tels modules à des fins thérapeutiques, l’ADN codant pour ceux-ci doit également être introduit le plus efficacement possible dans les cellules cibles à l’aide de supports tels que les AAV. CRISPR/Cas permet d’autres applications qui ouvrent de nouvelles possibilités thérapeutiques’, explique Becirovic.
Littérature :
Lisa Maria Riemayer et al. mRNA trans-splicing dual AAV vectors for (epi)genome editing and gene therapy. Nature Communications, 18 octobre 2023. Doi : 10.1038/s41467’023 -42386-0.
