La médecine a un besoin urgent de nouveaux antibiotiques pour lutter contre les bactéries résistantes. En collaboration avec l’entreprise Spexis, des chercheurs de l’Université de Zurich ont développé des substances actives qui s’attaquent à un nouveau point d’attaque du métabolisme des bactéries. Pour ce faire, une substance antibactérienne naturelle a été modifiée chimiquement de manière ciblée.
Chaque année, plus de cinq millions de personnes meurent dans le monde à cause de bactéries résistantes aux antibiotiques disponibles. Pour continuer à traiter efficacement les infections bactériennes, il faut donc trouver de nouvelles substances le plus rapidement possible. Malheureusement, le pipeline des nouveaux antibiotiques est plutôt vide", explique le chimiste Oliver Zerbe, directeur du laboratoire RMN de l’université de Zurich. Cela fait plus de cinquante ans qu’aucun antibiotique n’a été autorisé contre des molécules cibles non utilisées jusqu’à présent.
Dans une étude qui vient d’être publiée, Zerbe fait état du développement d’une classe d’antibiotiques très efficaces qui combattent les bactéries à Gram négatif d’une manière inédite. L’OMS considère ce groupe de bactéries - qui sont particulièrement résistantes en raison d’une double membrane cellulaire - comme extrêmement dangereux. Il s’agit par exemple des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes. Sur
Optimisation chimique d’une substance naturelle
Le point de départ pour le développement des nouvelles substances actives a été la thanatine, une minuscule protéine naturelle qui sert aux insectes à se défendre contre les infections : la thanatine interrompt un pont de transport important pour un composant lipidique sucré essentiel entre la membrane interne et la membrane externe des bactéries à Gram négatif, comme a pu le montrer il y a quelques années John Robinson, professeur de l’UZH aujourd’hui émérite. Ces produits métaboliques s’accumulent ainsi à l’intérieur de la cellule et la bactérie meurt. Toutefois, la thanatine ne convient pas comme antibiotique - entre autres parce que son effet est trop faible et que des résistances se développent rapidement.La structure chimique de la thanatine a été modifiée de manière ciblée afin d’améliorer ses propriétés. Pour cela, nos études structurelles étaient essentielles", explique Zerbe. Son équipe a assemblé les différents composants de la voie de transport bactérienne de manière synthétique et a ensuite pu représenter par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) où et comment la thanatine se fixe et interrompt le transport. Sur la base de ces informations, les collaborateurs de Spexis AG ont planifié les modifications chimiques nécessaires pour obtenir un effet antibactérien plus fort. D’autres modifications de la structure initiale ont notamment permis d’augmenter la stabilité.
Efficace, sûr et à l’abri de la formation de résistances
Les substances synthétiques ont ensuite été testées sur des souris atteintes d’infections bactériennes, avec d’excellents résultats. Les nouveaux antibiotiques se sont révélés très efficaces, en particulier pour les infections pulmonaires", explique Zerbe. Ils sont notamment très efficaces contre les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes, contre lesquelles presque tous les antibiotiques disponibles sont impuissants. En outre, les substances actives n’étaient pas toxiques, n’ont pas endommagé les reins et sont restées stables dans le sang pendant une longue période - toutes ces caractéristiques sont des conditions préalables à une autorisation de mise sur le marché en tant que médicament. D’autres études précliniques sont toutefois prévues à l’avenir, avant que les premiers tests chez l’homme puissent commencer.Lors de la sélection des candidats médicaments les plus prometteurs, les chercheurs se sont en outre assurés qu’ils agissent également contre les bactéries qui ont déjà développé une résistance à la thanatine. Nous sommes persuadés que cela ralentira considérablement l’apparition de résistances futures", déclare Zerbe. Il est désormais possible qu’une nouvelle classe d’antibiotiques, également efficace contre les bactéries résistantes, soit bientôt mise sur le marché.
