Rôle de l’immunité dans le vieillissement et la neurodégénérescence

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Cellule de microglie activée dans le cerveau de souris activées par cGAS/STING.
Cellule de microglie activée dans le cerveau de souris activées par cGAS/STING. Crédit : Gulen et al. Nature 02 August 2023. DOI: 10.1038/s41586’023 -06373-1 (0)
Des chercheuses et chercheurs de l’EPFL ont découvert qu’une voie de signalisation immunitaire spécifique favorise l’inflammation et la neurodégénérescence liées au vieillissement. Leurs travaux peuvent permettre de comprendre les mécanismes à l’origine des troubles et des maladies associés au vieillissement.

Avec l’âge, le corps subit divers changements qui peuvent avoir des conséquences sur notre santé générale et nous rendre plus vulnérables aux maladies. Un facteur commun au processus de vieillissement est l’inflammation de bas grade, qui contribue au déclin et aux troubles liés à l’âge. Cependant, les voies précises responsables de cette inflammation et leur influence sur le vieillissement naturel étaient encore méconnues.

Une étude récemment menée par Andrea Ablasser de l’EPFL révèle qu’une voie de signalisation moléculaire appelée cGAS/STING joue un rôle essentiel dans l’inflammation chronique et le déclin fonctionnel au cours du vieillissement. En bloquant la protéine STING, les chercheuses et chercheurs ont pu supprimer les réponses inflammatoires dans les cellules et les tissus sénescents, ce qui a permis d’améliorer la fonction des tissus.

La cGAS/STING est une voie de signalisation moléculaire qui détecte la présence d’ADN dans les cellules. Elle implique deux protéines, la GMP-AMP cyclique synthase (cGAS) et le stimulateur des gènes de l’interféron (STING). Lorsqu’elle est activée, la cGAS/STING déclenche une réponse immunitaire pour lutter contre les infections virales et bactériennes.

Dans leurs précédents travaux, Andrea Ablasser et ses collègues ont établi un lien entre la cGAS/STING et un certain nombre de processus biologiques, notamment la sénescence cellulaire, caractéristique du vieillissement. Sur la base de ces travaux, les chercheuses et chercheurs ont voulu vérifier si cela pouvait être à l’origine de réponses immunitaires inadaptées au cours du vieillissement.

Leurs travaux ont montré que l’activation de la protéine STING déclenche des modèles spécifiques d’activité génique dans la microglie, les cellules immunitaires de première ligne de défense du cerveau. Ces modèles d’activation génique correspondent à ceux qui apparaissent dans la microglie dans des troubles neurodégénératifs distincts, tels que la maladie d’Alzheimer et le vieillissement.

«En recherchant un mécanisme qui engagerait la voie cGAS-STING dans le vieillissement, nous avons envisagé des espèces aberrantes d’ADN mitochondrial», déclare Andrea Ablasser. «On sait que les mitochondries, qui sont les organites responsables de la production d’énergie, ont un fonctionnement perturbé en cas de vieillissement et de maladie. Dans les microglies de souris âgées, mais pas de souris jeunes, l’ADN des mitochondries s’est accumulé dans le cytoplasme cellulaire, ce qui suggère un mécanisme possible par lequel la voie cGAS-STING contribue à l’inflammation dans le cerveau vieillissant.»

Les chercheuses et chercheurs ont étudié les effets du blocage de la protéine STING chez des souris âgées. Comme on pouvait s’y attendre en raison de son rôle central dans le déclenchement de l’inflammation, l’inhibition de STING a atténué les marqueurs de l’inflammation à la fois en périphérie et dans le cerveau. Mais surtout, des améliorations significatives de la mémoire spatiale et associative ont été observées chez les animaux recevant des inhibiteurs de STING. Le blocage de STING a également agi sur la fonction physique, avec une amélioration de la force et de l’endurance musculaires.

L’étude permet de mieux comprendre l’inflammation liée au vieillissement et propose également des stratégies potentielles pour ralentir la détérioration cognitive dans les troubles neurodégénératifs associés à l’âge. L’élucidation précise de la diaphonie neuro-immune régissant la neurotoxicité dépendante des microglies s’annonce également prometteuse pour l’étude future des maladies neurodégénératives.

Autres contributeurs

  • Plateforme Biological Electron Microscopy de l’EPFL
  • Plateforme Bioimaging and Optics de l’EPFL
  • Laboratoire de neuroépigénétique
  • Université de Fribourg (Allemagne)
  • Hôpital universitaire de Lausanne
  • Institut néerlandais du cancer


FNS, EU Horizon 2020 (ERC-StG Imagine)

Josef Steiner, Prix du cancer

Ligue suisse contre le cancer

Références

Muhammet F. Gulen, Natasha Samson, Alexander Keller, Marius Schwabenland, Chong Liu, Sélène Gluck, Vivek V. Thacker, Lucie Favre, Bastien Mangeat, Lona Kroese, Paul Krimpenfort, Marco Prinz, Andrea Ablasser. cGAS/STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature 02 August 2023. DOI: 10.1038/s41586’023 -06373-1