Utiliser la lumière pour activer et désactiver des médicaments

A l’aide du laser à rayon X à électrons libres suisse SwissFEL et de la Source de Lumière Suisse SLS, des chercheuses et des chercheurs de l’Institut Paul Scherrer PSI ont tourné un film qui pourrait donner une impulsion décisive au développement d’un nouveau type de médicaments. Ils ont réalisé ce progrès dans le domaine de la photo-pharmacologie, une discipline qui cherche à développer des principes actifs photosensibles que l’on peut activer et désactiver précisément avec de la lumière. L’étude paraît aujourd’hui dans la revue spécialisée Nature Communications.

La photo-pharmacologie est un nouveau domaine de la médecine qui est promis à un bel avenir. Avec elle, des maladies telles que le cancer pourraient être traitées encore plus efficacement qu’à l’heure actuelle avec des médicaments. Les médicaments photo-pharmacologiques sont équipés d’un interrupteur photosensible. Le principe actif n’est activé par une impulsion lumineuse que lorsqu’il a été arrivé à l’endroit où il doit agir dans l’organisme. Et une fois sa tâche accomplie, il peut être à nouveau désactivé par une autre impulsion lumineuse.

Ceci permet de limiter les éventuels effets indésirables et de réduire l’apparition de résistances, par exemple aux antibiotiques.

Des médicaments dotés d’un interrupteur photosensible

Pour les rendre photosensibles, on intègre dans les principes actifs conventionnels un interrupteur moléculaire qui réagit à la lumière. Pour leur analyse, les chercheuses et les chercheurs menés par Maximilian Wranik, contributeur principal de l’étude, et Jörg Standfuss, ont utilisé le principe actif combrétastatine A-4, qui est testé actuellement comme médicament contre le cancer dans des études cliniques. Il se lie à la tubuline, une protéine qui s’assemble pour former les microtubules. Ces derniers forment pour ainsi dire la structure fondamentale des cellules de l’organisme et favorisent également la division cellulaire. La combrétastatine A-4 (abrégée CA4) déstabilise les microtubules et peut ainsi enrayer la division incontrôlée des cellules cancéreuse et donc freiner la croissance tumorale.

La molécule CA4 modifiée est complétée par un pont composé de deux atomes d’azote qui la rend particulièrement photosensible. A l’état inactivé, ce pont azoïque maintient les composants moléculaires qu’il relie en une chaîne allongée. Lorsqu’il réagit à une impulsion lumineuse, le composé se plie et rapproche les deux extrémités de la chaîne, à la manière d’un muscle qui se contracte et qui fléchit une articulation. Le point décisif: lorsqu’elle adopte la forme étirée, la molécule ne peut pas se loger dans les sites de liaison de la tubuline, qui sont des cavités situées à la surface de la protéine auxquelles la molécule se lie pour y déployer son effet. En revanche, lorsqu’elle adopte la forme recourbée, elle peut se loger parfaitement à l’intérieur comme une clé dans une serrure. Ces molécules, ainsi spécifiquement adaptées aux sites de liaison correspondantes, sont appelées ligands.

Le héros du film: un éventuel agent anticancéreux

Mais les processus qui se jouent à ce niveau vont bien au-delà du simple principe de clé-serrure, comme le montre l’étude: «Contrairement à ce que l’on apprend dans la littérature, ici la clé et la serrure se comportent de manière dynamique et changent sans cesse de forme, explique Maximilian Wranik. La protéine dans son ensemble est tout sauf statique.» Souvent, les sites de liaison sont juste entrouverts, le ligand ne s’y fixe que brièvement puis se détache à nouveau, avant de pouvoir déployer pleinement son effet. Ou alors il se produit ce qu’on appelle un «induced fit», selon la devise: «Ce qui n’entre pas, on le fait entrer.» Le ligand déforme le site pour pouvoir s’y installer et y rester. Les chercheuses et les chercheurs ont à présent quasiment filmé comment, une fois désactivé, le ligand passe de la forme recourbée à la forme étirée et comment la cavité du site de liaison s’adapte à cette forme jusqu’à un certain degré, avant que le ligand ne se détache à nouveau. Ensuite, la cavité s’effondre et se reforme avec le temps. Il est clair que plus la forme du ligand est adaptée, plus il reste arrimé longtemps.

Dans tous les cas, la connaissance plus précise de ces processus, qui viennent d’être visualisés pour la première fois, offre la possibilité de concevoir des principes actifs avec une forme plus adaptée, ce qui améliore la durée de liaison et l’efficacité d’un médicament.

Détermination de structure à une nouvelle échelle

Les processus se jouent en l’espace de quelques millisecondes au niveau atomique. Pour les observer, les chercheurs ont utilisé les grandes installations de recherche ultraprécises du PSI, uniques au monde dans cette combinaison: la Source de Lumière Suisse SLS et le laser à rayons X à électrons libres suisse SwissFEL. Ces installations permettent non seulement de réaliser des clichés individuels à des échelles de temps et de taille minuscules, mais les nombreux clichés obtenus peuvent aussi être monter ensemble pour créer un film. «Nous avons fait neuf clichés entre une nanoseconde et 100 millisecondes après la désactivation du principe actif», précise Jörg Standfuss, chef du projet. C’est dans cet intervalle de temps que se jouent les processus importants du point de vue photo-biologique.

Son équipe a, entre autres, analysé à l’aide de la SLS, la structure des molécules impliquées jusqu’au niveau atomique et mesuré à l’aide du SwissFEL les processus avec une précision de l’ordre de 100 femtosecondes, soit un dixième de millième de milliardième de seconde. «Sans l’excellent soutien et la collaboration des spécialistes du SwissFEL et de la SLS, la réalisation d’un projet aussi unique n’aurait pas été possible», souligne Jörg Standfuss.

Filmer des principes actifs contre la goutte ou la Covid-19

Le fait de pouvoir filmer des principes actifs photo-actifs en fonctionnement ouvre déjà la possibilité d’acquérir de nombreuses connaissances importantes dans le domaine de la médecine: «Bien entendu, nous voulons voir également ce qui se passe après l’activation du principe actif, explique Jörg Standfuss. Mais c’est plus compliqué. Nous nous pencherons donc sur cet aspect dans un second temps.» Par ailleurs, l’étude ne se focalise uniquement que sur l’un des nombreux sites de liaison déjà connus de la tubuline. Or celui-ci ne sert pas seulement de site d’amarrage pour des médicaments anticancéreux. Des principes actifs comme la colchicine, utilisée contre la goutte et d’autres maladies rhumatismales inflammatoires, ainsi que le sabizabuline, un nouveau médicament en développement luttant contre la Covid-19, se lient eux aussi sur le même site. Cette nouvelle méthode permettrait de visualiser d’autres principes actifs et d’autres sites. L’espoir, résume Jörg Standfuss, est qu’elle aidera la recherche clinique à développer des traitements plus efficaces contre les maladies les plus diverses. «A l’aide de nos grandes installations de recherche, nous voulons ouvrir une nouvelle dimension temporelle à la détermination de structures des principes actifs, pour pouvoir encore mieux les comprendre et les optimiser», conclut-il.

Texte: Jan Berndorff