L’immunothérapie contre les cancers du sang résistants fonctionne à nouveau

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Renforcée par l’ingestion de sa boisson énergétique, l’héroïne des c
Renforcée par l’ingestion de sa boisson énergétique, l’héroïne des cellules CAR-T vainc des cellules leucémiques mutées TP53 grâce à son CAR et à l’effet puissant de ses rayons débilitants à base de statine. (Image : Couverture "EMBO Molecular Medicine", Volume 16 Issue 3, 14 March 2024 / DrawImpacts)

Si les cellules cancéreuses d’un type de cancer du sang agressif présentent une certaine mutation, les nouvelles immunothérapies telles que la thérapie des cellules CAR T ne sont plus efficaces, ont découvert des chercheurs de l’Université de Zurich et de l’Hôpital universitaire de Zurich. Ils montrent en outre pourquoi les cellules cancéreuses sont résistantes et ce qui rend le traitement à nouveau efficace : une thérapie concomitante ou des cellules CAR T améliorées par génie génétique.

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une forme agressive de cancer du sang. Elle est causée par des mutations dans un grand nombre de gènes qui sont acquis au cours de la vie. L’un de ces gènes - le gène suppresseur de tumeur TP53 - joue un rôle particulier dans ce processus. Normalement, le TP53 aide à prévenir l’apparition de maladies tumorales. Si ce gène est muté, les leucémies ont un pronostic extraordinairement mauvais, car elles sont résistantes aux chimiothérapies traditionnelles. C’est la raison pour laquelle des recherches intensives sont menées sur de nouvelles approches thérapeutiques, telles que les cellules T CAR (cellules T chimériques réceptrices d’antigènes), qui sont déjà utilisées avec succès dans le traitement d’autres cancers du système sanguin.

Une mutation dans les cellules cancéreuses du sang affaiblit les cellules de défense de l’immunothérapie

Une équipe de recherche internationale dirigée par les professeurs Markus Manz et Steffen Böttcher de l’Université de Zurich (UZH) et de la Clinique d’oncologie médicale et d’hématologie de l’Hôpital universitaire de Zurich (USZ) montre désormais que les cellules LAM mutées TP53 sont également nettement plus résistantes à une nouvelle immunothérapie - la thérapie par cellules CAR T - que les cellules LAM dont le gène TP53 n’a pas été muté. La raison pour laquelle les cellules CAR T avec TP53 muté sont moins efficaces est que ces cellules de défense s’épuisent plus rapidement et sont donc moins actives contre les cellules cancéreuses", explique le médecin-chef Steffen Böttcher.

Dans le cadre de la thérapie CAR-T-Cell, certaines cellules immunitaires - les cellules T - sont prélevées dans le sang du patient. En laboratoire, les cellules immunitaires sont modifiées génétiquement de manière à ce qu’elles forment de nombreux nouveaux points de contact à leur surface. Ces récepteurs reconnaissent avec précision certaines structures de surface sur les cellules tumorales, ce qui permet aux cellules CAR T de reconnaître les cellules cancéreuses et de les détruire de manière ciblée. Actuellement, différents produits à base de cellules CAR T sont testés contre la LMA dans le cadre d’études cliniques précoces.

Les thérapies concomitantes ou les cellules CAR T perfectionnées agissent contre les cellules cancéreuses résistantes

Dans leur étude, les chercheurs n’ont pas seulement élucidé le mécanisme pour lequel les cellules LAM mutantes résistent à une immunothérapie avec des cellules CAR T. Ils ont également découvert que les cellules CAR T sont plus résistantes que les cellules LAM mutantes. Ils ont également décrypté comment ils peuvent renforcer l’endurance des cellules CAR T et rendre thérapeutiquement exploitable un point faible des cellules LAM dont le gène TP53 est muté. En ajoutant des thérapies pharmacologiques concomitantes ou en améliorant encore le génie génétique des cellules CAR T, ils ont pu augmenter drastiquement l’efficacité des cellules CAR T contre les cellules LAM mutées TP53. A tel point qu’il n’y avait plus de différence thérapeutique par rapport aux cellules LAM non mutées.

Cette étude ’preuve de principe’ montre que les thérapies pharmacologiques concomitantes ainsi que les cellules CAR T développées par génie génétique sont des stratégies prometteuses pour développer des immunothérapies plus efficaces et mieux tolérées pour les patients atteints de LMA mutée TP53’, explique Markus Manz, directeur de la clinique.

Littérature :
Jan Mueller, Roman R Schimmer, et al. Targeting the mevalonate or Wnt pathways to overcome CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cells. EMBO Molecular Medicine. 14 mars 2024. DOI : 10.1038/s44321’024 -00024-2