Dans les maladies neurodégénératives, une partie des cellules nerveuses du cerveau meurent, ce qui entraîne des symptômes différents selon la région du cerveau touchée. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les neurones du cortex moteur et de la moelle épinière meurent, ce qui provoque des paralysies. Dans la démence fronto-temporale (DFT), en revanche, ce sont les régions du cerveau responsables de la cognition, du langage et de la personnalité qui sont touchées.
La SLA et la DFT sont toutes deux des maladies qui progressent inexorablement et pour lesquelles il n’existe pas encore de traitement efficace. Comme la population vieillit, il faut s’attendre à une augmentation de ces maladies neurodégénératives liées à l’âge.
Certes, l’accumulation anormale d’une protéine appelée TDP-43 dans les neurones du système nerveux central a été identifiée comme facteur concordant chez une majorité de patients atteints de SLA et chez environ la moitié des patients atteints de DFT. Mais on ignore encore en grande partie comment la neurodégénérescence se déroule exactement au niveau cellulaire.
Modèle de culture cellulaire "iNets" idéal pour la recherche sur la SLA et la DFT
Dans leur étude, le premier auteur Marian Hruska-Plochan et la dernière auteure Magdalini Polymenidou de l’Institut de biomédecine quantitative de l’Université de Zurich ont développé un nouveau modèle de culture cellulaire neuronale qui imite le comportement déviant du TDP-43 dans les cellules nerveuses. Dans ce modèle, ils ont découvert une augmentation toxique de la protéine NPTX2, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour la SLA et la DFT.Pour son modèle de culture cellulaire ’iNets’ - ainsi nommé en tant qu’abréviation de ’interconnected neuronal networks’ - Marian Hruska-Plochan a utilisé des cellules souches pluripotentes humaines induites. Celles-ci proviennent de cellules de la peau, sont reprogrammées en laboratoire à un stade très précoce et indifférencié et servent ainsi de source pour le développement de nombreux types de cellules différentes et souhaitées. iNets est un réseau de tels neurones interconnectés et de leurs cellules de soutien, qui poussent en plusieurs couches dans une coquille.
Les cultures ont duré exceptionnellement longtemps - jusqu’à un an - et ont pu être facilement reproduites. La robustesse des iNets vieillissants nous permet de réaliser des expériences qui n’auraient pas été possibles autrement’, explique Hruska-Plochan. Les cultures de cellules iNets ont ainsi également constitué un modèle idéal pour étudier l’évolution du dysfonctionnement du TDP-43 jusqu’à la neurodégénérescence.
Grâce à ce modèle, ils ont pu démontrer une accumulation toxique de la protéine NPTX2 comme lien entre le dysfonctionnement du TDP-43 et la mort des cellules nerveuses. Pour vérifier leur hypothèse, les chercheurs ont examiné le tissu cérébral de patients décédés atteints de SLA et de DFT. Ils ont en effet constaté que le NPTX2 s’accumule également dans les cellules qui contiennent une accumulation anormale de TDP-43. Le modèle de culture cellulaire iNets a donc pu prédire avec précision la pathologie des personnes atteintes de SLA et de DFT.
Dans d’autres expériences avec le modèle iNets, les chercheurs ont testé si NPTX2 pouvait être un point de départ pour le développement de médicaments contre la SLA et la DFT. Ils ont conçu un dispositif expérimental dans lequel - en cas d’accumulation de TDP-43 dans les neurones - la concentration de NPTX2 était abaissée. Il s’est avéré que cela permettait de lutter contre la dégénérescence dans les neurones iNets. Les médicaments qui réduisent la quantité de la protéine NPTX2 pourraient donc être une stratégie de traitement possible pour stopper la neurodégénérescence chez les patients atteints de SLA et de DFT.
Pour Magdalini Polymenidou, cette découverte est prometteuse : "Nous avons encore un long chemin à parcourir avant que les patients puissent en bénéficier, mais la découverte de NPTX2 nous donne une chance claire de développer un agent thérapeutique qui s’attaque au c½ur de la maladie", dit-elle. En combinaison avec deux autres cibles récemment identifiées par d’autres équipes de recherche, on peut imaginer que les agents anti-NPTX2 pourraient à l’avenir devenir un composant clé d’un traitement combiné de la SLA et de la DFT’.
La littérature :
Marian Hruska-Plochan, Vera I. Wiersma, Katharina M. Betz, et al., Magdalini Polymenidou. Un modèle de réseaux neuronaux humains révèle la pathologie NPTX2 dans la SLA et la FTLD. Nature (2024).DOI : 10.1038/s41586’024 -07042-7
