Découverte d’une nouvelle cible pour un traitement contre une maladie auto-immune

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Des endolysosomes hypertrophiés s’accumulent dans les cellules de patients
Des endolysosomes hypertrophiés s’accumulent dans les cellules de patients souffrant d’un déficit en LRBA (en vert). (Image : Biozentrum, Université de Bâle)
Des chercheurs de l’Université de Bâle ont réalisé un progrès important dans la compréhension d’une maladie immunitaire rare mais grave. L’équipe a pu mettre en évidence des mécanismes décisifs dans le processus de recyclage au sein de la cellule, ce qui rend possible de nouvelles approches thérapeutiques.

Le déficit en LRBA est une maladie auto-immune rare, mais grave, décrite pour la première fois en 2012. Dès l’enfance, elle entraîne un affaiblissement du système immunitaire et de nombreux problèmes de santé, tels que des retards de croissance et de développement.

Le groupe de recherche d’Anne Spang au Biocentre de l’Université de Bâle, en collaboration avec l’Université Goethe de Francfort, vient de réaliser une avancée significative dans la compréhension des processus cellulaires à l’origine de cette maladie. Leur étude, publiée dans la revue spécialisée ’Journal of Cell Biology’, montre que chez les personnes atteintes, deux étapes de recyclage sont perturbées dans les cellules. Les résultats offrent de nouvelles perspectives sur les mécanismes cellulaires de la déficience en LRBA et ouvrent de nouvelles voies pour d’éventuelles thérapies.

Nouvelles connaissances sur le déficit en LRBA

Les patients souffrant d’un déficit en LRBA sont dépourvus de la protéine LRBA en raison d’une mutation", explique Viktoria Szentgyörgyi, première auteure de l’étude. Nous avons pu montrer que, contrairement à ce qui se passe chez les personnes en bonne santé, les cellules des patients présentent des endolysosomes en nombre excessif et de grande taille’. Les endolysosomes sont des organelles, de petits éléments de la cellule qui jouent un rôle clé dans la dégradation et le recyclage des protéines. S’ils sont agrandis et présents en surnombre en raison d’un défaut génétique, comme c’est le cas chez les personnes atteintes d’un déficit en LRBA, les cellules subissent de graves dysfonctionnements. Il en résulte de graves problèmes de santé, dont des infections récurrentes ou des maladies inflammatoires de l’intestin.

Sur la base d’échantillons de patients, nous avons découvert que la sécrétion d’endolysosomes et de lysosomes est également augmentée dans ces cellules", explique Viktoria Szentgyörgyi. Normalement, les endolysosomes et les lysosomes dégradent les protéines et remettent à disposition de la cellule les composants des protéines, les acides aminés, pour fabriquer de nouvelles protéines. L’augmentation de la sécrétion de ces organites indique un défaut dans ce processus de recyclage et entraîne une inflammation et des lésions tissulaires.

Deux étapes du recyclage sont défectueuses

La cellule utilise différentes voies de recyclage. Une première voie de recyclage ramène les protéines absorbées par la cellule vers la membrane plasmique afin qu’elles puissent y être utilisées. Une deuxième voie de recyclage amène les protéines endommagées de la membrane plasmique vers les endolysosomes et les lysosomes afin qu’elles puissent y être dégradées. On savait déjà que la première voie de recyclage vers la membrane plasmique était perturbée chez les patients déficients en LRBA. Et c’est donc à ce niveau que les médicaments destinés à traiter cette maladie auto-immune interviennent.

Les nouveaux défauts dans le processus de recyclage au sein de la cellule, que l’équipe d’Anne Spang a pu observer, ont en revanche un impact sur la deuxième étape du recyclage. Lors de cette étape, les endolysosomes fusionnent avec les lysosomes. Il s’est avéré qu’au cours de cette étape de recyclage, les cellules accumulent des endolysosomes de plus grande taille et que la sécrétion d’endolysosomes et de lysosomes est nettement plus élevée", explique Viktoria Szentgyörgyi. Le LRBA joue donc un rôle clé dans les deux processus de recyclage. Il en résulte une réaction excessive du système immunitaire, avec les conséquences que cela implique pour le patient ou la patiente.

Nouvelles cibles pour le traitement du déficit en LRBA

L’étude apporte de nouveaux éclairages sur les mécanismes cellulaires du défaut LRBA. Pour cette maladie jusqu’ici difficile à traiter et causée par des mutations dans le gène LRBA, on pourrait désormais envisager des médicaments qui interviennent dans la deuxième étape du recyclage de la cellule. Les nouvelles connaissances sur le rôle du LRBA dans le système de recyclage de la cellule ouvrent ainsi la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les symptômes de la maladie.

Publication originale

Viktória Szentgyörgyi, Leon Maximilian Lueck, Daan Overwijn, Danilo Ritz, Nadia Zoeller, Alexander Schmidt, Maria Hondele, Anne Spang and Shahrzad Bakhtiar Le recrutement d’Arf1-dependent LRBA sur les endosomes Rab4 est nécessaire pour l’homéostasie de l’endolysosome. Journaux de biologie cellulaire.
Journal of Cell Biology (2024), doi : 10.1083/jcb.202401167