Le 25 avril 1953, un article de recherche emblématique a été publié dans la revue Nature : la description de la structure en double hélice de l’ADN, par James Watson et Francis Crick. Leur étude a révolutionné le domaine de la biologie moléculaire et jeté les bases de la génétique moderne et de la génomique. Soixante-dix ans plus tard, il reste encore beaucoup à découvrir sur la "molécule de la vie" et les scientifiques du FMI sont à la pointe de ces recherches. L’anniversaire célébré aujourd’hui est une bonne occasion de se pencher sur certaines études clés du FMI qui ont fait progresser notre compréhension de l’ADN.
On croit souvent à tort que Watson et Crick ont découvert l’ADN. Si leur description de la structure de l’ADN constitue sans aucun doute l’une des plus grandes découvertes biomédicales du XXe siècle, c’est le biochimiste bâlois Friedrich Miescher qui a découvert l’ADN. En 1869, Miescher a isolé une substance dans le noyau des globules blancs et l’a nommée "nucléine". Il ignorait cependant que la nucléine, rebaptisée plus tard ADN, était le support de l’information génétique dans tous les organismes vivants.
Lorsque le FMIa été créé en 1970, ses fondateurs lui ont donné le nom de Friedrich Miescher pour célébrer la découverte de l’ADN un siècle plus tôt et parce qu’ils voulaient que l’ADN soit au cOEur des recherches de l’institut. Au fil des ans, le FMI a apporté des contributions essentielles à notre compréhension de l’ADN. Aujourd’hui encore, ses scientifiques s’attachent à décrypter le rôle joué par nos gènes dans la santé et la maladie.
Pour illustrer l’ampleur passée et présente de nos recherches sur l’ADN, nous avons sélectionné cinq études - parmi de nombreuses autres - réalisées par des scientifiques de l’IGF qui ont contribué à élucider la structure et la fonction de l’ADN.
Protocoles de transgénèse végétale
En 1976, le FMI s’est lancé dans la recherche en biologie moléculaire végétale, une discipline qui n’existait pratiquement pas avant le début des années 1970. L’Institut est rapidement devenu un leader dans le domaine de la transgénèse végétale, une technique permettant d’introduire du matériel génétique étranger dans les cellules végétales, ouvrant ainsi la voie à l’ère des cultures génétiquement améliorées. En 1984, plusieurs groupes du FMI ont publié deux protocoles permettant d’exprimer des gènes étrangers dans des plantes entières. Ces méthodes étaient plus robustes et plus simples que les approches précédentes. Au cours des années suivantes, les chercheurs du FMI ont encore optimisé les méthodes et breveté plusieurs de leurs résultats. En 2000, le FMI a mis fin à ses recherches dans le domaine des sciences végétales et s’est concentré sur l’épigénétique.
Publication originale :
Jerzy Paszkowski, Raymond D. Shillito, Michael Saul, Václáv Mandák, Thomas Hohn, Barbara Hohn, Ingo Potrykus. Direct gene transfer to plants The EMBO Journal (1984) 3:2717-2722
Cartographie de la méthylation de l’ADN
Les modifications épigénétiques telles que la méthylation de l’ADN jouent un rôle important dans la régulation des gènes en contrôlant leur activité sans modifier la séquence de l’ADN. Depuis ses premières recherches sur la méthylation de l’ADN dans les années 1980, le FMI est reconnu comme un leader dans le domaine de l’épigénétique. En 2005, les chercheurs de l’Institut ont mis au point une nouvelle méthode pour cartographier les modifications épigénétiques à travers le génome, ce qui leur a permis de produire les premières cartes génomiques de la méthylation de l’ADN. Cette méthode est devenue un outil de diagnostic courant. Les résultats du FMI ont contribué à l’émergence de l’épigénomique, l’étude approfondie des modifications épigénétiques.
Publication originale :
Weber M, Davies JJ, Wittig D, Oakeley EJ, Haase M, Lam WL, Schübeler D. Chromosome-wide and promoter-specific analyses identify sites of differential DNA methylation in normal and transformed human cells. Nat Genet. (2005) 37(8):853-62
Comment les petits ARN contrôlent l’expression des gènes
Au début des années 2000, les microARN (miARN) - de petites molécules d’ARN impliquées dans la régulation de l’expression des gènes - ont été reconnus comme des régulateurs biologiques prometteurs pour le diagnostic et le traitement des maladies humaines. En 2005, les chercheurs ont découvert que les miARN répriment l’expression des gènes dans les cellules humaines en inhibant la synthèse des protéines à un stade précoce du processus. Les scientifiques du FMI ont également été parmi les premiers à montrer l’importance des structures sans membrane cytosolique appelées P-bodies dans la fonction des miARN. Le FMI a conservé un rôle de premier plan dans le domaine de la biologie de l’ARN, avec plusieurs groupes qui étudient comment l’ARN contrôle l’expression des gènes.
Publication originale :
Ramesh S Pillai, Suvendra N Bhattacharyya, Caroline G Artus, Tabea Zoller, Nicolas Cougot, Eugenia Basyuk, Edouard Bertrand, Witold Filipowicz. Inhibition de l’initiation de la traduction par le microARN Let-7 dans les cellules humaines. Science (2005) 309(5740):1573-6
Comment les lésions de l’ADN sont réparées
L’analyse structurelle de l’ADN est un outil important pour comprendre les propriétés physiques et chimiques de cette molécule importante et peut s’avérer cruciale pour développer de nouveaux médicaments. En utilisant des approches de biologie structurale, les scientifiques de l’IGF ont apporté des contributions essentielles à notre compréhension de la réparation de l’ADN, un processus essentiel à la sauvegarde du génome et à la prévention des mutations susceptibles d’entraîner des maladies telles que le cancer. En 2008, les chercheurs de l’IGF ont fourni la structure d’un complexe protéique appelé DDB1-DDB2 lié à l’ADN. Ce complexe joue un rôle crucial dans la réparation par excision des nucléotides, l’une des voies utilisées par la cellule pour réparer l’ADN endommagé à la suite de lésions provoquées par les ultraviolets. D’autres études utilisant une technologie révolutionnaire appelée cryo-microscopie électronique ont permis aux chercheurs de comprendre comment la protéine de réparation - et très probablement de nombreux autres types de protéines - accède à la molécule d’ADN.
Publication originale :
Andrea Scrima, Renata Konícková, Bryan K Czyzewski, Yusuke Kawasaki, Philip D Jeffrey, Regina Groisman, Yoshihiro Nakatani, Shigenori Iwai, Nikola P Pavletich, Nicolas H Thomä. Base structurelle de la reconnaissance des dommages causés à l’ADN par les UV par le complexe DDB1-DDB2. Cell (2008) 135(7):1213-23
Le rôle de l’organisation de la chromatine dans la stabilité du génome
Les génomes eucaryotes contiennent des millions de copies d’éléments répétitifs, qui sont envahissants et ne jouent aucun rôle. La plupart sont maintenus "silencieux" par la modification post-traductionnelle des histones, qui permet à l’ADN répétitif d’être empaqueté dans une forme inactive de chromatine. Cette hétérochromatine est stabilisée chez toutes les espèces par la tri-méthylation de la lysine 9 de l’histone centrale H3. Dans une étude utilisant le nématode C. elegans, les chercheurs ont empêché la méthylation de se produire. En conséquence, la majeure partie de l’hétérochromatine dans les noyaux des vers s’est déplacée hors de son compartiment périphérique habituel et de l’ADN répétitif a été transcrit. Les vers résultants ont pu se développer, mais sont devenus stériles et ont eu une durée de vie courte. Ce phénomène reflète la mort des cellules germinales, qui ont accumulé des niveaux très élevés de dommages à l’ADN au niveau des séquences répétitives. Des études ultérieures ont montré que la perte de la répression transcriptionnelle est létale lorsqu’elle est combinée à des mutations dans les gènes BRCA1 ou BRCA2 du cancer du sein, qui contribuent à la réparation des lésions de l’ADN.
Publication originale :
Peter Zeller, Jan Padeken, Robin van Schendel, Véronique Kalck, Martin Tijsterman et Susan M. Gasser. La méthylation de l’histone H3K9 est dispensable pour le développement de Caenorhabditis elegans mais supprime l’instabilité des répétitions associées aux hybrides ARN:ADN. Nature Genetics (2016) 48(11):1385-1395
