Une nouvelle génération d’instruments optogénétiques pour la recherche et la médecine

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L’objectif de ces chercheurs est de mieux comprendre les interrupteurs bio

L’objectif de ces chercheurs est de mieux comprendre les interrupteurs biologiques commandés par la lumière et de développer de nouveaux instruments pour la recherche. De gauche à droite: Rob Lucas, Gebhard Schertler, Peter Hegemann et Sonja Kleinlogel (Photo: Peter Hegemann)

Le Conseil européen de la recherche (CER ou ERC) soutient à hauteur de 10 millions d’euros un projet collectif interdisciplinaire, qui porte d’un côté sur l’analyse structurale et biophysique de certains photorécepteurs et, de l’autre, sur leur développement en "OptoGPCRs", c’est-à-dire en interrupteurs moléculaires photochromiques (commandés par la lumière) avec un large spectre d’applications dans les domaines de la biologie et de la médecine. L’équipe soutenue par l’ERC Synergy Grant est composée de l’auteur principal, Gebhard Schertler, directeur de la division de recherche Biologie et Chimie au PSI, et de ses collègues Peter Hegemann (Université Humboldt-de Berlin, Allemagne), Sonja Kleinlogel (Université de Berne, Suisse) et Rob Lucas (Université de Manchester, Grande-Bretagne). Ensemble, ces chercheurs montreront dans quelle mesure les OptoGPCRs peuvent révolutionner notre capacité à utiliser la lumière pour commander une multitude de processus cellulaires complexes.

Le projet SOL (Switchable rhodOpsins in Life Sciences), soutenu par l’ERC Synergy Grant, est basé sur ce qu’on appelle les rhodopsines bistables. Les rhodopsines font partie de la classe des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Il existe des centaines de RCPG différents qui activent une multitude de protéines G différentes et ces récepteurs jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire dans presque tous les types de cellules. Il n’est donc guère surprenant qu’ils soient la cible de nombreux médicaments. Les rhodopsines sont des RCPG activés par la lumière, qui sont surtout connus pour leur rôle de photorécepteur dans la rétine de l’oeil humain. Lorsqu’ils sont activés, ces photorécepteurs perdent leur capteur de luminosité appelé rétinal, un dérivé de la vitamine A, et doivent être «réassemblés» pour pouvoir réabsorber à nouveau des photons (particules lumineuses). Les rhodopsines bistables, en revanche, conservent leur rétinal et peuvent en principe être activées et désactivées par plusieurs flashs lumineux successifs, sans qu’un assemblage soit nécessaire. Elles fonctionnent ainsi comme de véritables «interrupteurs» biologiques.

Activer et désactiver un processus cellulaire avec de la lumière

«Notre consortium poursuit trois objectifs principaux, explique Gebhard Schertler. Le premier est d’élucider la structure des rhodopsines bistables afin de mieux comprendre leur mode de fonctionnement.» Deuxième objectif des chercheurs: produire, par recours à des méthodes de biologie moléculaire, des rhodopsines bistables dotées de propriétés novatrices, qui puissent être activées et désactivées avec de la lumière de différentes longueurs d’onde et qui imitent efficacement l’effet de signal d’autres RCPG. «Cela pourrait nous permettre d’activer et de désactiver avec de la lumière d’une couleur donnée chaque type de signalisation transduit par une protéine G dans chaque type de cellule, poursuit Gebhard Schertler. Notre troisième objectif, enfin, est d’utiliser cet interrupteur pour analyser l’effet de la signalisation par la protéine G chez les animaux et d’exploiter ces connaissances pour le développement de thérapies géniques contre certaines maladies qui touchent l’être humain.»

La deuxième révolution optogénétique

L’avènement de la première génération de l’optogénétique a introduit un concept révolutionnaire dans les sciences de la vie modernes et fourni un exemple extraordinaire de la manière dont la recherche fondamentale sur certaines propriétés des protéines pouvait se traduire par une application pratique dans des systèmes cellulaires et animaux. L’optogénétique avait déjà une énorme influence en neurosciences. Jusqu’ici, toutefois, elle reste limitée à des canaux ioniques induits par la lumière, ce qui, pour l’essentiel, réduit son application à la stimulation de cellules nerveuses. Cela a empêché jusqu’à maintenant une large utilisation de cette technologie en sciences de la vie. Pour l’instant, les tentatives d’élargir la palette des instruments optogénétiques au contrôle par la lumière de récepteurs cellulaires comme les RCPG ont échoué. La combinaison synergétique et interdisciplinaire de l’expertise des chercheurs impliqués sera l’occasion de mettre à disposition une boîte à outils de récepteurs cellulaires commandés par la lumière avec des applications courantes en biologie et en médecine: avec Gebhard Schertler, expert de la caractérisation structurale de ces récepteurs, Peter Hegemann, un père fondateur des premiers instruments optogénétique avec des connaissances inégalées sur la caractérisation biophysique des photorécepteurs, Rob Lucas, l’un des meilleurs spécialistes mondiaux des rhodopsines bistables chez les mammifères et expert en tests cellulaires, et Sonja Kleinlogel, pionnière dans le domaine de la thérapie génique utilisant l’optogénétique.

Gebhard Schertler et Rob Lucas faisaient partie d’un projet international financé par le "Human Frontier Science Program", qui a fourni d’importantes données précurseurs pour ce ERC Synergy Grant, financée par l’Union européenne sur une période de six ans. Ce ERC Grant a une chance réaliste de devenir le catalyseur d’une "deuxième révolution optogénétique" dans laquelle le PSI, en tant qu’institution de pointe, joue un rôle central en repoussant les limites des sciences de la vie modernes.  

Texte: Institut Paul Scherrer