Guidati da team dell’EPFL e dell’University of Tennessee Health Science Center (UTHSC), gli scienziati hanno studiato la complessa interazione tra geni, sesso, crescita ed età e la loro influenza sulla variazione della longevità. I risultati evidenziano i processi fondamentali dell’invecchiamento che aumentano la durata della vita in salute degli esseri umani.
L’invecchiamento, la senescenza e la morte sono inevitabili. Alcune persone invecchiano più velocemente, altre soffrono di malattie legate all’età o muoiono più giovani. Robert Williams dell’UTHSC, che ha contribuito a lanciare questo progetto con Johan Auwerx dell’EPFL nel 2016, sottolinea che"è essenziale cercare i denominatori molecolari comuni che determinano le differenze nell’invecchiamento".L’aspettativa di vita e la salute sono soggette a un certo livello di controllo genetico che varia sia tra le specie che all’interno delle stesse.Una voltadefinito questo livello di controllo, possiamo intervenire in modo razionale.
Il problema è che l’aspettativa di vita - quanto viviamo - è uno dei tratti più complicati da studiare. È influenzata dai geni, dall’ambiente e dalle loro complesse interazioni. Questo complica lo studio dell’invecchiamento e dell’aspettativa di vita negli esseri umani, ognuno dei quali ha un corredo genetico e una storia di esposizione ambientale unici. Studi su organismi di laboratorio in ambienti controllati stanno cercando di decifrare queste relazioni ormai semplificate per fornire informazioni su questo processo complesso.
I ricercatori di un consorzio guidato dall’EPFL e dall’UTHSC hanno fatto un altro passo avanti verso la comprensione di queste relazioni studiando l’aspettativa di vita nel più grande studio sulla longevità dei topi finora condotto, l’Interventions Testing Program (ITP) del National Institute of Aging (NIA). Avviato nel 2004, l’ITP è un programma multi-istituzionale progettato per testare l’effetto di diversi trattamenti sulla longevità. Per simulare una popolazione umana, centinaia di topi maschi e femmine geneticamente diversi sono stati trattati in tre diversi siti: il Jackson Laboratory (guidato dal professor David Harrison), l’Università del Michigan ad Ann Arbor (guidata dal professor Richard Miller) e l’Università del Texas Health Science Center a San Antonio (guidata dai professori James Nelson e Randy Strong). Questa combinazione di siti diversi e di un’ampia varietà di topi permette ai ricercatori di trovare trattamenti che prolungano la vita e che possono essere generalizzati a tutti gli individui e persino alle specie, indipendentemente dall’ambiente.
I fattori genetici della longevità sono specifici per il genere o fanno la differenza solo dopo una certa età.
Un gran numero di topi non trattati, che di solito vengono usati come controlli negli studi scientifici, sono diventati un tesoro di dati per studiare i fattori dell’aspettativa di vita naturale. I ricercatori dell’EPFL e dell’UTHSC hanno misurato il patrimonio genetico di oltre 3.000 individui di una grande famiglia di topi a partire da una biopsia della coda prelevata quando i topi avevano solo 30 giorni di vita. Una volta che i topi sono stati genotipizzati e invecchiati fino alla morte naturale, hanno studiato la relazione tra le variazioni del DNA e le differenze nell’aspettativa di vita di ciascun topo. Questa mappatura genetica ha permesso ai team di definire i segmenti di DNA nel genoma che influenzano la longevità."Abbiamo scoperto che i segmenti di DNA, o loci, che sono associati alla longevità sono molto specifici per il genere. Le femmine hanno una regione nel cromosoma 3 che influenza l’aspettativa di vita, ma questa regione non ha alcun effetto nei maschi. Molti uomini muoiono più giovani per motivi non legati all’invecchiamento, come lotte e tumori. Pertanto, quando abbiamo rimosso dall’analisi i maschi, che muoiono prima, hanno iniziato a comparire segnali genetici. È interessante notare che emergono nuovi loci in base alla soglia di età, il che sembra dimostrare che alcune variazioni genetiche diventano rilevanti (agiscono sull’aspettativa di vita) solo quando il soggetto ha raggiunto una certa età", commenta Maroun Bou Sleiman del LISP dell’EPFL.
Genetica e crescita precoce influenzano la longevità
Oltre ai fattori genetici della longevità, i ricercatori hanno studiato altri fattori. La relazione tra la crescita di un organismo, il suo tasso di crescita e la longevità è già stata descritta. In generale, i topi più grandi muoiono più giovani. Gli studi dimostrano che alcuni degli effetti genetici sulla longevità sono mediati da effetti sulla crescita. Quali sono questi effetti non genetici? Uno di questi è l’accesso precoce al cibo. Maroun Bou Sleiman spiega:"Abbiamo scoperto che i topi provenienti da cucciolate più piccole (con meno fratelli) tendono a essere più grandi da adulti e a vivere meno a lungo. Itopi delle cucciolate più grandi devono condividere il latte materno con i fratelli, quindi crescono più lentamente e vivono in media più a lungo". I ricercatori confermano queste tendenze e mostrano anche effetti opposti sulla longevità a seconda che la crescita sia precoce o tardiva in grandi serie di dati umani che coinvolgono centinaia di migliaia di partecipanti in una collaborazione con il team di Zoltan Kutalik dell’Università di Losanna.
La caccia ai geni dell’invecchiamento e della longevità
Oltre a studiare gli effetti sulla longevità, i ricercatori si sono concentrati sulla ricerca dei geni che più probabilmente svolgono un ruolo nel determinare la longevità. Hanno misurato l’effetto delle variazioni del DNA sull’espressione genica e hanno confrontato le loro analisi con numerosi database umani e non umani. Ciò ha permesso di identificare alcuni geni che potrebbero modulare i tassi di invecchiamento. Hanno poi testato gli effetti della manipolazione di questi geni nei vermi tondi(C. elegans) e hanno scoperto che un sottoinsieme di perturbazioni genetiche influiva sull’aspettativa di vita.
Il futuro è nella ricerca sulla durata della vita in buona salute
Questo studio è un passo importante verso la comprensione dei fattori che spiegano perché alcune persone vivono più a lungo di altre. Tuttavia, Johan Auwerx, uno degli autori principali dello studio, commenta:"Questo studio in particolare si concentra sulla longevità, ma con ogni probabilità è la durata della vita sana che conta di più, cioè il tempo trascorso senza malattie. Gli studi su modelli animali ed eventualmente sull’uomo dovranno valutare come la salute si deteriora longitudinalmente e quindi cercare le cause sottostanti. Nel nostro laboratorio stiamo conducendo uno studio di questo tipo sulla durata della vita in buona salute. Rimane una domanda fondamentale: possiamo ritardare l’insorgenza di molte malattie agendo sull’invecchiamento in generale? I risultati di questo studio forniranno una preziosa risorsa di geni dell’invecchiamento. Si spera che possa guidare lo sviluppo di trattamenti che non solo allunghino l’aspettativa di vita, ma anche la durata della vita sana.
FinanziamentoScuola Politecnica Federale di Losanna
Sovvenzione del Consiglio europeo della ricerca ERC-AdG-787702
Sovvenzione del Fondo nazionale svizzero per la ricerca scientifica 31003A-179435
Sovvenzione del Fondo nazionale svizzero per la ricerca scientifica 310030-189147
Sovvenzione degli Istituti Nazionali di Sanità AG043930
Sovvenzione degli Istituti Nazionali di Sanità AG022303
Sovvenzione degli Istituti Nazionali di Sanità AG022308
Sovvenzione degli Istituti Nazionali di Sanità AG022307
Fondazione Glenn per la ricerca medica
RiferimentiM. Bou Sleiman, S. Roy, A. W. Gao, M. C. Sadler, G. V. G. von Alvensleben, H. Li, S. Sen, D. E. Harrison, J. F. Nelson, R. Strong, R. A. Miller, Z. Kutalik, R. W. Williams, J. Auwerx. Genetica della longevità dipendente dal sesso e dall’età in una popolazione eterogenea di topi. Scienza 30 settembre 2022. DOI: 10.1126/science.abo3191
