Covid-19: la proteina Spike non è più l’unico bersaglio

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Possibile meccanismo d’azione di un farmaco che ha come bersaglio Nsp1. NePossibile meccanismo d’azione di un farmaco che ha come bersaglio Nsp1. Nelle cellule infette, Nsp1 blocca il canale ribosomiale dell’mRNA agendo come un "tappo" che impedisce l’espressione dell’mRNA dell’ospite. Il legame del ligando alla tasca criptica proposta, evidenziata in viola, potrebbe impedire il blocco mediato da Nsp1 e, in ultima analisi, ripristinare la capacità del ribosoma di avviare la traduzione dell’mRNA. Creative Commons

Un team di ricerca rivela una cavità nascosta su una proteina chiave della SARS-CoV-2 a cui potrebbero legarsi futuri farmaci.

Con la continua comparsa di nuove varianti e il rischio di nuovi ceppi del virus, lo sviluppo di terapie innovative contro la SARS-CoV-2 rimane una sfida importante per la salute pubblica. Attualmente, le proteine situate sulla superficie del virus e/o coinvolte nella sua replicazione sono i bersagli terapeutici preferiti, sull’esempio della proteina Spike bersagliata dai vaccini. Una di queste, la proteina non strutturale Nsp1, è stata poco studiata. Un team dell’Università di Ginevra (UNIGE), in collaborazione con l’University College London (UCL) e l’Università di Barcellona, ha ora rivelato l’esistenza di una "tasca" nascosta sulla sua superficie. Potenziale bersaglio farmacologico, questa cavità apre la strada allo sviluppo di nuovi trattamenti contro Covid-19 e altri coronavirus. Questi risultati sono pubblicati sulla rivista eLife.

Il rapido impiego di nuovi vaccini e farmaci antivirali ha contribuito a contenere la pandemia Covid-19, causata dal virus della SARS-CoV-2. Nonostante i progressi compiuti, lo sviluppo di nuove terapie rimane imperativo: la regolare comparsa di nuove varianti - alcune delle quali resistenti ai trattamenti disponibili - e la possibile comparsa di nuovi ceppi del virus pongono il rischio di nuove pandemie. Per combattere il virus, le proteine sono in prima linea tra gli obiettivi terapeutici. La più nota è la proteina Spike, che si trova sulla superficie del SARS-CoV-2 e gli conferisce l’aspetto "a spillo". È la chiave per l’ingresso del virus nelle nostre cellule. Questa è la proteina bersaglio dei vaccini contro l’RNA messaggero.

Una proteina chiave poco studiata

Ma il SARS-CoV-2 produce anche altre proteine, cosiddette "non strutturali", utilizzando le risorse delle nostre cellule dopo esservi entrato. Sono sedici. Sono essenziali per la replicazione del virus. Alcuni sono stati studiati a fondo nel contesto dello sviluppo di nuovi farmaci. Altri hanno ricevuto meno attenzione. Questo è il caso della proteina Nsp1. Senza cavità evidenti sulla sua superficie per ancorare un potenziale farmaco, i ricercatori hanno ritenuto che non potesse essere un bersaglio per il trattamento.

Nsp1 è tuttavia un importante agente infettivo della SARS-CoV-2", spiega Francesco Luigi Gervasio, professore presso la Sezione di Scienze Farmaceutiche e l’Istituto di Scienze Farmaceutiche della Svizzera Occidentale della Facoltà di Scienze dell’Università di Ginevra, nel Dipartimento di Chimica e nell’Istituto di Biologia Strutturale e Molecolare dell’UCL. Questa piccola proteina virale blocca selettivamente i ribosomi - le fabbriche di proteine delle nostre cellule - rendendoli inutilizzabili dalle nostre cellule e impedendo così la risposta immunitaria. Allo stesso tempo, attraverso i ribosomi, Nsp1 stimola la produzione di proteine virali".

Rivelato dagli algoritmi

Il team di Gervasio, in collaborazione con l’UCL e l’Università di Barcellona, rivela ora l’esistenza di una cavità "nascosta" sulla superficie di Nsp1, che potrebbe essere il bersaglio di futuri farmaci contro la SARS-CoV-2. "Per scoprire questa tasca criptica e parzialmente nascosta, abbiamo effettuato simulazioni utilizzando algoritmi da noi sviluppati", spiega Alberto Borsatto, assistente presso la Sezione di Scienze Farmaceutiche e l’Istituto di Scienze Farmaceutiche della Svizzera Occidentale della Facoltà di Scienze dell’Università di Ginevra, primo autore dello studio. "Poi, per confermare che questa tasca poteva essere utilizzata come bersaglio farmacologico, abbiamo utilizzato tecniche di screening sperimentale e di cristallografia a raggi X".

Il team di ricerca ha testato un gran numero di piccole molecole potenzialmente in grado di legarsi alla cavità di Nsp1 (screening sperimentale). Ne hanno identificato uno in particolare - chiamato 5 acetilaminoindano o 2E10 - che ha permesso anche di determinare la disposizione spaziale degli atomi che compongono la cavità (tramite cristallografia). Si tratta di dati essenziali che costituiscono la base per lo sviluppo di nuovi farmaci.

"Questi risultati aprono la strada allo sviluppo di nuovi trattamenti mirati alla proteina Nsp1, non solo contro la SARS-CoV-2 e le sue varianti, ma anche contro altri coronavirus in cui è presente Nsp1", ha dichiarato Francesco Luigi Gervasio, ultimo autore dello studio. Il metodo sviluppato per rivelare la tasca nascosta di Nsp1 potrebbe essere utilizzato per scoprire, sulla superficie di altre proteine, nuove cavità ancora sconosciute agli scienziati.

22 novembre 2022