Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’EPFL rivela come un complesso proteico disfunzionale possa portare all’accumulo di forme tossiche di Tau, una proteina coinvolta nella malattia di Alzheimer e in altri disturbi neurodegenerativi.Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’EPFL rivela come un complesso proteico disfunzionale possa portare all’accumulo di forme tossiche di Tau, una proteina implicata nella malattia di Alzheimer e in altri disturbi neurodegenerativi.
I disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson sono associati a proteine atipiche che formano grovigli nel cervello, uccidendo i neuroni. I neurobiologi dell’EPFL hanno ora identificato alcuni meccanismi chiave alla base della formazione di questi grovigli.
I ricercatori hanno anche potuto studiare la vulnerabilità delle cellule all’inizio della neurodegenerazione, quando i neuroni sono scollegati tra loro. Il loro lavoro potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove terapie per le malattie neurodegenerative.
Se riusciamo a fermare o rallentare la disconnessione dei neuroni il più precocemente possibile, potremmo essere in grado di rallentare le fasi successive che si verificano quando i neuroni iniziano a degenerare", spiega l’autore principale Brian McCabe, direttore del Laboratory of Neural Genetics and Disease e professore presso la Facoltà di Scienze della Vita dell’EPFL.Se riuscissimo a fermare o rallentare la disconnessione dei neuroni il più precocemente possibile, potremmo rallentare le fasi successive che si verificano quando i neuroni iniziano a degenerare", spiega l’autore principale Brian McCabe, direttore del Laboratorio di Genetica e Malattie Neurali e professore presso la Facoltà di Scienze della Vita dell’EPFL.
Il team di McCabe ha ingegnerizzato Drosophila adulta (moscerini della frutta) per esprimere la proteina Tau umana, una proteina implicata nella malattia di Alzheimer e in altri disturbi che portano alla demenza.
I ricercatori hanno scoperto che le mosche che esprimono la tau umana hanno una durata di vita inferiore rispetto ai controlli. Per valutare l’effetto della tau umana sul cervello, il team ha utilizzato una serie di tecnologie genetiche, microscopiche e computazionali che hanno permesso di ottenere immagini precise dei singoli neuroni. Questo studio è uno dei primi nel suo genere a esaminare la neurodegenerazione a livello di singolo neurone nel contesto di un cervello adulto.
Rispetto ai controlli, le mosche che esprimono la proteina tau umana hanno mostrato una sostanziale perdita di sinapsi, cioè di connessioni tra i neuroni. In questi animali, anche gli assoni dei neuroni - le parti lunghe e sottili della cellula che conducono gli impulsi elettrici - si sono ridotti e ritirati.
"Una volta che l’assone si era ritratto, i neuroni non facevano più parte di un circuito funzionale", spiega Brian McCabe. "Dobbiamo intervenire in queste fasi molto precoci, perché quando i neuroni muoiono, la battaglia è già persa".
Altri esperimenti hanno dimostrato che la perdita di un complesso proteico chiamato retromero, che può essere mutato nelle persone affette da Parkinson, accelera la neurodegenerazione. Nella cellula, il retromero agisce come un sistema di riciclaggio, salvando le proteine dalla degradazione e riportandole sulla superficie cellulare. I ricercatori hanno scoperto che il blocco dell’attività del complesso retromerico ha portato a un aumento dei livelli di una forma accorciata di Tau che aggrava la neurotossicità.
McCabe e colleghi hanno ipotizzato che quando l’attività del complesso retromerico è ridotta, le proteine Tau rimangono più a lungo all’interno della cellula, dove vengono tagliate da enzimi specializzati chiamati caspasi.Gli inneschi rimangono più a lungo all’interno della cellula, dove vengono scissi da enzimi specializzati chiamati caspasi. L’inibizione della produzione della forma accorciata di Tau potrebbe ritardare la perdita di sinapsi e assoni.
I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications il 27 agosto, suggeriscono che l’inibizione dell’attività del retromero rallenta il traffico di Tau. Questo "collo di bottiglia" permette alle caspasi di tagliare la Tau in una forma più corta che può danneggiare i neuroni. L’identificazione di farmaci che migliorino il traffico di tau potrebbe contribuire a ridurre la neurotossicità, afferma il dottor McCabe.
Se la forma accorciata di Tau è un marcatore diagnostico per i cervelli affetti da Alzheimer e Parkinson, i livelli di questa proteina atipica potrebbero essere utilizzati per lo screening dei farmaci come indicatore della loro efficacia.
Il team di McCabe continua a lavorare per comprendere le prime fasi della neurodegenerazione, un approccio che potrebbe aiutare a far luce sui meccanismi chiave che innescano la malattia.
Riferimenti
Jamshid Asadzadeh, Evelyne Ruchti, Wei Jiao, Greta Limoni, Catherine MacLachlan, Scott A. Small, Graham Knott, Ismael Santa-Maria e Brian D. McCabe. La carenza di Retromer in modelli di tauopatia aumenta la troncatura e la tossicità della Tau. Nature Communications 27 agosto 2022. DOI: 10.1038/s41467’022 -32683-5
