Diverse malattie, tra cui alcuni tipi di cancro e alcune condizioni dello sviluppo neurologico, presentano modelli aberranti di metilazione del DNA, una modifica chimica che regola l’espressione genica in modo da mantenere i geni in posizione "off". I ricercatori dell’FMI hanno scoperto che la metilazione del DNA mantiene i geni silenziosi soprattutto inibendo il legame del DNA con i fattori di trascrizione, proteine che controllano l’espressione dei geni. Questi risultati fanno progredire la nostra comprensione del modo in cui le modifiche chimiche del DNA regolano l’espressione genica.
La metilazione del DNA è un processo attraverso il quale un’etichetta chimica nota come gruppo metile viene aggiunta a un nucleotide, uno dei mattoni del DNA. Quando la metilazione del DNA si verifica in corrispondenza delle "isole CpG", regioni del DNA che tendono a trovarsi in prossimità dei siti in cui viene avviata l’espressione genica, l’espressione dei geni viene disattivata.
Tuttavia, non è chiaro su quale processo si basi principalmente la metilazione del DNA per mantenere i geni spenti: tiene i fattori di trascrizione lontani dalla molecola di DNA? Oppure silenzia i geni indirettamente, reclutando proteine chiamate Methyl-CpG Binding Domain (MBD)?
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori del laboratorio di Schübeler hanno ingegnerizzato le cellule in modo che fossero prive di tutte le proteine MBD. Hanno scoperto che questo non riattivava i geni repressi dalla metilazione del DNA. Tuttavia, l’eliminazione totale della metilazione del DNA ha portato all’attivazione di quei geni. Nei neuroni, i ricercatori hanno identificato diversi fattori di trascrizione che non si legano ai loro siti di legame preferiti del DNA in presenza di metilazione.
I risultati suggeriscono che la metilazione del DNA mantiene i geni silenziosi soprattutto impedendo ai fattori di trascrizione di legare il DNA, dicono i ricercatori.
Sebastian Kaluscha*, Silvia Domcke*, Christiane Wirbelauer, Michael Stadler, Sevi Durdu, Lukas Burger e Dirk Schübeler Prova che l’inibizione diretta del legame dei fattori di trascrizione è la modalità prevalente di repressione di geni e ripetizioni da parte della metilazione del DNA Nature Genetics (2022) Pubblicazione anticipata online
* co-first authors
