Gli scienziati dell’EPFL hanno utilizzato un approccio di genetica dei sistemi per scoprire nuovi modulatori genetici e ambientali dell’omeostasi degli acidi biliari. I risultati potrebbero avere implicazioni per il trattamento di alcune malattie metaboliche.
Gli acidi biliari sono un ampio gruppo di derivati del colesterolo, noti per il loro ruolo nel facilitare l’assorbimento intestinale dei grassi. Una volta riassorbiti dall’intestino, gli acidi biliari circolano nel sangue, dove possono funzionare come potenti ormoni. La loro concentrazione e composizione nel sangue cambia dopo ogni pasto, consentendo loro di comunicare agli altri organi la disponibilità di energia.
Nonostante le funzioni degli acidi biliari siano ben note, i loro modulatori genetici e ambientali non sono stati completamente decifrati e manca la comprensione della produzione e della funzione di specifiche entità di acidi biliari.
In un nuovo studio guidato dai gruppi di Kristina Schoonjans e Johan Auwerx dell’EPFL, insieme ai colleghi dell’UNIL e dell’ETHZ, gli scienziati hanno utilizzato una "popolazione genetica di riferimento" di topi (i BXD), che assomiglia alla variazione genetica di una piccola popolazione umana, per ottenere nuove conoscenze sull’omeostasi degli acidi biliari. Combinando cambiamenti ambientali (dieta ad alto contenuto di grassi), dati omici, analisi bioinformatiche e di biologia molecolare, il team ha mappato centinaia di potenziali determinanti genetici e ambientali degli acidi biliari, definendo il loro impatto sulla salute e sulla malattia. Lo studio è pubblicato su Cell Metabolism.
I ricercatori hanno anche misurato l’abbondanza e la composizione degli acidi biliari nel fegato, nelle feci e nel plasma (i principali tessuti di sintesi, metabolismo e segnalazione degli acidi biliari, rispettivamente) in 36 ceppi di topi BXD alimentati con una dieta normale o ad alto contenuto di grassi. I dati hanno dimostrato che i livelli di acidi biliari sono fortemente influenzati dalla dieta.
Gli acidi biliari svolgono un ruolo chiave nelle malattie metaboliche e gli scienziati hanno confermato che sono fortemente correlati con le caratteristiche fisiologiche, tra cui il peso corporeo, il grasso corporeo, i livelli di glucosio e di insulina. Hanno anche identificato diversi loci genetici legati ai livelli di acidi biliari, con l’acido tauro-ursodesossicolico (TUDCA) come esempio più evidente. Il TUDCA è noto per alleviare diverse malattie, ma il suo recettore e i suoi modulatori rimangono sconosciuti. Il team ha identificato la carbossilesterasi 1C (CES1C) come un nuovo modulatore dei livelli plasmatici di TUDCA mediante approcci bioinformatici e di genetica dei sistemi e ha convalidato il suo ruolo utilizzando un modello murino "loss-of-function" in vivo.
"La popolazione di riferimento di topi BXD è un modello perfetto per studiare le basi genetiche di tratti complessi e consente di creare un ambiente controllato, un prerequisito essenziale per questa analisi", spiega Hao Li, primo autore dello studio. "Questo approccio ci ha permesso di identificare CES1C come modulatore dei livelli plasmatici di TUDCA e di scoprire molti altri legami tra geni, acidi biliari e fenotipi", aggiunge la coautrice Alessia Perino. Questo lavoro, in gran parte sponsorizzato dalla Fondazione Kristian Gerhard Jebsen, pone le basi per l’identificazione di nuovi approcci per aumentare gli acidi biliari favorevoli alla salute, che potrebbero aprire la strada allo sviluppo di terapie promettenti per le malattie metaboliche umane".
Descrizione immagine: Grafico a torta che mostra le specie di acidi biliari quantificate in diversi comparti biologici, i loro cambiamenti, la correlazione e le associazioni con i loci dei tratti quantitativi in due diverse diete. Crediti: laboratori Schoonjans e Auwerx.
FinanziamentoEPFL
Fondazione Kristian Gerhard Jebsen
Consiglio europeo della ricerca
Fondazione nazionale svizzera per la scienza
Consiglio cinese delle borse di studio (CSC)
Fondo di ricerca AXA
Programma di ricerca e innovazione dell’Unione Europea Horizon 2020 (borsa individuale Marie Sklodowska-Curie "AmyloAge")
RiferimentiHao Li, Alessia Perino, Qingyao Huang, Giacomo V.G.Von Alvensleben, Amir Banaei-Esfahani, Laura A.Velazquez-Villegas, Karim Gariani, Melanie Korbelius, Maroun Bou Sleiman, Jéromine Imbach, Yu Sun, Xiaoxu Li, Alexis Bachmann, Ludger J.E.Goeminne, Hector Gallart-Ayala, Evan G.Williams, Julijana Ivanisevic, Johan Auwerx, Kristina Schoonjans. L’analisi integrata dei sistemi identifica i modulatori genetici e dietetici dell’omeostasi degli acidi biliari. Metabolismo cellulare 12 settembre 2022. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.08.015
