Uno studio condotto dagli scienziati dell’EPFL rivela che un leggero stress dei mitocondri con un antibiotico può aumentare la tolleranza alle infezioni respiratorie.
Molte infezioni respiratorie, come l’influenza o la COVID-19, provocano un forte stress alle cellule e agli organi, che può portare alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che può causare la morte nelle persone anziane o fragili.
"Nuovi approcci terapeutici per combattere l’ARDS, invece di combattere l’agente infettivo, potrebbero stimolare la tolleranza dell’organismo ospite alla sfida infiammatoria attivando le sue naturali risposte adattative allo stress", spiega il professor Johan Auwerx della Facoltà di Scienze della Vita dell’EPFL.
In uno studio recente, Adrienne Mottis dell’EPFL e colleghi hanno dimostrato che un approccio di questo tipo può sfruttare un fenomeno biologico noto come "mitoormesi". Quest’ultima descrive il fatto che un lieve stress ai mitocondri di una cellula può indurre una serie di risposte compensatorie che migliorano la salute e la vitalità della cellula.
I mitocondri sono i principali organelli della cellula che producono energia e sono quindi costantemente monitorati dai "sistemi di controllo" della cellula. Se i mitocondri funzionano male o sono stressati, questo continuo controllo di qualità può attivare risposte compensative adattive chiamate "risposte mitocondriali allo stress".
"Un basso livello di stress mitocondriale può quindi essere complessivamente vantaggioso per la cellula e l’organismo, poiché l’effetto positivo di queste risposte allo stress può superare l’effetto negativo del fattore di stress iniziale", spiega Adrienne Mottis, che ha guidato lo studio. Questa ipotesi è supportata da studi precedenti che dimostrano che l’induzione della mitomorfia può prolungare la durata della vita contrastando gli effetti dei disturbi legati all’età o al metabolismo.
I mitocondri si sono evoluti dai batteri nel corso dell’evoluzione e sono quindi sensibili anche ad alcuni antibiotici. I ricercatori hanno quindi esaminato diversi antibiotici che potrebbero stressare i mitocondri. Hanno identificato nuove molecole della famiglia delle tetracicline, una classe di antibiotici che blocca la sintesi delle proteine mitocondriali e che quindi ha maggiori probabilità di essere utilizzata nel trattamento del cancro.Hanno identificato nuove molecole della famiglia delle tetracicline, una classe di antibiotici che blocca la sintesi delle proteine mitocondriali e viene utilizzata per combattere numerose infezioni, come l’acne, il colera, la peste, la malaria e la sifilide.
I ricercatori hanno esaminato 52 tetracicline e hanno selezionato molecole, come la 9-tert-butidossiciclina (9-TB), che sono molto potenti nell’interrompere la mitomorforesi, anche a basse dosi, pur non avendo alcun effetto antibiotico, cioè non alterano il microbioma dell’ospite.bloccano la mitomorfia, anche a basse dosi, pur non avendo alcun effetto antibiotico, cioè non alterano il microbioma dell’ospite. Nei test condotti sui topi, i composti hanno innescato un lieve stress mitocondriale e risposte mitotiche benefiche che hanno aumentato la tolleranza degli animali all’infezione da virus influenzale.
Soprattutto, il nostro studio rivela che le risposte mitocondriali innescate dalla 9-TB attivano la via di segnalazione ATF4, una risposta ben nota a vari fattori di stress cellulare, e mobilitano anche le vie di segnalazione dell’immunità innata, la cosiddetta risposta dell’interferone di tipo I", aggiunge Johan Auwerx. vari fattori di stress cellulare e mobilitano anche le vie di segnalazione immunitaria innata, la cosiddetta risposta interferonica di tipo I", aggiunge Johan Auwerx. "Ad esempio, la 9-TB ha migliorato la sopravvivenza dei topi sottoposti a un’infezione influenzale letale, mentre non ha avuto alcun effetto sulla carica virale. Gli ospiti resistenti combattono l’infezione innescando una risposta immunitaria che riduce la carica patogena, mentre la tolleranza si riferisce ai meccanismi che limitano l’estensione dell’infezione.canismi che limitano l’entità della disfunzione d’organo e del danno tissutale causati dall’infezione, senza necessariamente influenzare la carica patogena."
Lo studio rivela che la 9-TB può indurre la tolleranza all’infezione influenzale nei topi, riducendo l’entità del danno infiammatorio e tissutale senza influenzare il loro microbioma. "Questi risultati aprono la strada a nuove terapie mirate ai mitocondri e alla mitoormesi per combattere problemi infiammatori e infezioni", scrivono gli autori.
Altri collaboratori
- Nagi Bioscience SA
- Università Monash
- Echelon Biosciences
Adrienne Mottis, Terytty Y. Li, Gaby El Alam, Alexis Rapin, Elena Katsyuba, David Liaskos, Davide D’Amico, Nicola L. Harris, Mark C. Grier, Laurent Mouchiroud, Mark L. Nelson, Johan Auwerx. La mitomorfia indotta dalla tetraciclina media la tolleranza alla malattia contro l’influenza. Journal of Clinical Investigation 01 settembre 2022. DOI: 10.1172/JCI151540
