Scoprire nuove terapie contro il cancro nella ’materia oscura’ del genoma umano

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Immagini al microscopio di sferoidi tridimensionali di cancro al polmone trasfetImmagini al microscopio di sferoidi tridimensionali di cancro al polmone trasfettati con ASO, etichettati fluorescentemente in verde. © UniBE / NCCR RNA e malattie

I ricercatori dell’Università di Berna e dell’Inselspital, l’ospedale universitario di Berna, hanno sviluppato un metodo di screening per scoprire nuovi bersagli per il trattamento del cancro nella cosiddetta "materia oscura" del genoma. Il metodo è stato applicato al cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC), il tumore più letale per il quale si cercano urgentemente terapie efficaci. Sono riusciti a dimostrare che l’inibizione dei bersagli identificati può rallentare notevolmente la crescita del cancro e il loro metodo è trasferibile ad altri tipi di tumore.

Il cancro è la seconda causa di morte in Svizzera. Tra i diversi tipi di cancro, il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) è quello che miete più vittime ed è ancora in gran parte incurabile. Purtroppo, anche le terapie recentemente approvate possono prolungare la vita dei pazienti solo di pochi mesi e solo pochi pazienti in fase metastatica sopravvivono a lungo termine. Pertanto, si stanno cercando nuovi trattamenti che attacchino il cancro in modi nuovi. I ricercatori dell’Università di Berna e dell’Inselspital, Ospedale Universitario di Berna, hanno identificato nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci contro questo tipo di cancro in uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Cell Genomics.

La materia oscura del genoma

Nella ricerca di nuovi bersagli, hanno studiato una classe di geni poco conosciuta, chiamata "RNA lunghi non codificanti (acido ribonucleico)" (lncRNA). Gli LncRNA sono presenti in gran numero nella cosiddetta "materia oscura" o "DNA non codificante per le proteine", che costituisce la maggior parte del nostro genoma. Il genoma umano contiene circa 20.000 geni codificanti proteine "classiche", ma questo numero è molte volte superato da 100.000 lncRNA. La funzione biologica del 99% degli lncRNA non è nota.

Come suggerisce il nome "RNA lunghi non codificanti", a differenza degli RNA messaggeri (mRNA), non codificano i piani di costruzione delle proteine. Come per gli mRNA, le istruzioni per la costruzione degli lncRNA sono contenute nel DNA della cellula.

Un nuovo metodo scopre potenziali bersagli

Per studiare il ruolo degli lncRNA nel NSCLC, i ricercatori hanno innanzitutto analizzato i set di dati disponibili pubblicamente per determinare quali lncRNA sono presenti nel NSCLC. Questa analisi ha portato a un elenco di oltre 800 lncRNA di cui i ricercatori volevano studiare l’importanza per le cellule NSCLC. Per questa indagine, hanno sviluppato un sistema di screening che impedisce la produzione degli lncRNA selezionati eliminando parte delle loro istruzioni di costruzione nel DNA.

Hanno applicato il loro sistema di screening a due linee cellulari di NSCLC derivate da pazienti e hanno studiato come l’inibizione degli lncRNA selezionati influisse sulle cosiddette "caratteristiche" delle cellule tumorali. Tali tratti sono comportamenti cellulari che contribuiscono alla progressione della malattia: divisione, metastasi e resistenza alla terapia. Il vantaggio di studiare tre diversi tipi di cancro è che abbiamo una panoramica completa, ma abbiamo anche una notevole quantità di dati provenienti da esperimenti diversi da cui abbiamo dovuto ricavare un unico elenco di RNA lunghi non codificanti che sono importanti per il cancro al polmone non a piccole cellule", afferma Rory Johnson, professore assistente presso l’Università di Berna, che ha guidato il progetto finanziato dal NCCR RNA & Disease. L’analisi ha prodotto un elenco di 80 candidati lncRNA, tra gli oltre 800 studiati, che hanno un’alta probabilità di essere importanti per il NSCLC. Da questi 80, i ricercatori hanno selezionato diversi lncRNA per gli esperimenti di follow-up.

Distruggere un RNA lungo con uno corto

Questi esperimenti di follow-up hanno utilizzato un approccio che non parte dal livello del DNA, ma si rivolge agli lncRNA dopo che sono stati prodotti. A questo scopo, i ricercatori hanno utilizzato piccoli RNA sintetizzati chimicamente, i cosiddetti oligonucleotidi antisenso (ASO). Questi si legano agli lncRNA che hanno come bersaglio e ne provocano la degradazione. Diversi ASO sono già stati approvati per il trattamento di malattie umane, ma nessuno per il cancro.

Questi esperimenti di follow-up hanno dimostrato che la distruzione della maggior parte degli lncRNA selezionati da parte degli ASO ha impedito la divisione delle cellule tumorali in coltura cellulare. È importante notare che questo trattamento ha avuto un effetto minimo o nullo sulle cellule polmonari non cancerose, che non dovrebbero essere danneggiate dal trattamento del cancro. In un modello tridimensionale di cancro più simile al tumore rispetto al modello di coltura cellulare, l’inibizione di un singolo lncRNA con un ASO ha ridotto la crescita del tumore di oltre la metà. Siamo rimasti piacevolmente sorpresi dalla capacità degli oligonucleotidi antisenso di frenare la crescita del tumore in diversi modelli", afferma Taisia Polidori, coautrice, che ha lavorato a questo progetto nell’ambito del suo dottorato di ricerca all’Università di Berna.

Sviluppo di terapie e applicazione ad altri tipi di cancro

Con l’obiettivo di trattare i pazienti in futuro, i ricercatori stanno proseguendo le loro ricerche in vari modelli preclinici di cancro e stanno valutando la possibilità di collaborare con aziende esistenti o di fondare una propria start-up. Roberta Esposito, coautrice e ricercatrice post-dottorato presso l’Università di Berna, ha dichiarato a proposito dell’applicazione ad altri tipi di cancro: "Come un telescopio che può essere riposizionato con relativa facilità per studiare un’altra parte dello spazio, il nostro approccio dovrebbe essere facilmente adattabile per scoprire nuovi potenziali trattamenti per altri tipi di cancro". A tal fine, ha ricevuto un finanziamento dalla Facoltà di Medicina dell’Università di Berna, donato dalla Fondazione Béactrice Ederer-Weber.