Come le corde batteriche diffondono la tubercolosi

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Cordone di M. tuberculosis tra le cellule epiteliali alveolari, con detriti dell
Cordone di M. tuberculosis tra le cellule epiteliali alveolari, con detriti della cellula iniziale (scintille). Credito: V. Thacker (EPFL)

Uno studio innovativo rivela come il batterio Mycobacterium tuberculosis formi cordoni resistenti nelle cellule ospiti, aprendo la strada a una migliore comprensione e a un trattamento innovativo della tubercolosi.

La tubercolosi è una malattia polmonare causata dal batterio Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Secondo l’OMS, colpisce 10 milioni di persone nel mondo e ne uccide 1,5 milioni. È la principale causa di morte tra i pazienti affetti da HIV e uno dei principali fattori di resistenza antimicrobica. Sorprendentemente, si stima che un quarto della popolazione mondiale sia portatore di Mtb senza sviluppare la malattia.

Stringhe batteriche

Una delle caratteristiche distintive dell’Mtb, scoperto negli anni ’40, è che forma dei "cordoni" nelle cellule che infetta, in particolare nelle cellule alveolari dei polmoni che assicurano lo scambio di ossigeno nell’organismo. I cordoni di Mtb sono in realtà biofilm, cioè strutture caratteristiche che molte specie di batteri formano per sopravvivere e proliferare (un esempio ben noto è la placca dentale).

Le stringhe di Mtb si sviluppano nelle cellule infette e sono legate alla virulenza del batterio e alla persistenza dell’infezione. È essenziale comprendere i meccanismi con cui funzionano per sviluppare strategie per combattere la tubercolosi in modo più efficace.

Comprendere i meccanismi dei cordoni

Un recente studio condotto dai ricercatori dell’EPFL ha fatto luce sulla formazione e sulla funzione dei cordoni di Mtb nelle cellule alveolari. I loro risultati forniscono una migliore comprensione della tubercolosi e potrebbero contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Pubblicato sulla rivista Cell, lo studio è stato condotto da Vivek Thacker del team di John McKinney della Facoltà di Scienze della Vita dell’EPFL.

I ricercatori hanno studiato la meccanopatologia dei cordoni di Mtb. Per farlo, hanno utilizzato un sofisticato biochip microingegnerizzato chiamato "polmone su chip", che imita la struttura e la funzione del tessuto polmonare umano. Combinando questo biochip con modelli murini, il team è stato in grado di riprodurre le prime fasi dell’infezione da tubercolosi e di osservare più da vicino come il batterio Mtb forma i cordoni nelle cellule alveolari dei polmoni.

Questo approccio ha rivelato cinque aspetti principali delle corde da Mtb. In primo luogo, sono strutture con un "elevato rapporto d’aspetto", in altre parole la loro lunghezza è significativamente maggiore della loro larghezza: sono fili lunghi e sottili. Questa forma è essenziale per comprendere la meccanopatologia e il comportamento delle stringhe nelle cellule ospiti durante l’infezione da tubercolosi.

In secondo luogo, le stringhe hanno una struttura resistente e mantengono la loro integrità contro le perturbazioni meccaniche grazie a una "transizione di fase", ossia un cambiamento di stato dei monostrati lipidici di Mtb quando vengono compressi, che consente loro di immagazzinare energia meccanica. Gli scienziati hanno determinato questo risultato utilizzando simulazioni "agent-based". Si tratta di un approccio computazionale che ha mostrato come questo immagazzinamento di energia meccanica faciliti la formazione e il mantenimento della struttura a corde.

In terzo luogo, i batteri Mtb molto densi nelle corde possono sfuggire all’eliminazione degli antibiotici, dimostrando i limiti dell’efficacia dei trattamenti antibiotici contro la tubercolosi.

Quarto, e molto importante, i cordoni "comprimono" il nucleo della cellula ospite, alterando le risposte immunitarie della cellula. Questa scoperta è fondamentale perché aiuta a spiegare come l’Mtb sopprima le difese dell’ospite, rendendo l’infezione difficile da eliminare.

In quinto luogo, le corde possono penetrare attraverso e tra le cellule, facilitando la diffusione del Mtb a nuovi tessuti e complicando ulteriormente la capacità dell’ospite di combattere l’infezione. Infatti, il batterio Mtb altamente denso è stato in grado di riformare le corde anche dopo l’esposizione a concentrazioni clinicamente rilevanti di antibiotici. Questo fenomeno è particolarmente preoccupante perché suggerisce che gli attuali trattamenti antibiotici potrebbero essere meno efficaci a causa della ridotta penetrazione dei singoli batteri in queste strutture simili a corde.

Questo studio contribuisce alla comprensione dell’infezione da tubercolosi e, potenzialmente, alla capacità di trattarla. "Forniamo un quadro concettuale per la biofisica e la funzione nell’infezione da tubercolosi, nonché per la terapia di architetture di stringhe indipendenti dai meccanismi attribuiti a un singolo batterio", afferma Vivek Thacker. Considerando il Mtb nell’infezione come un aggregato e non come un batterio isolato, possiamo immaginare nuove interazioni con le proteine dell’ospite per gli effettori noti della patogenesi del Mtb e un nuovo paradigma nella patogenesi in cui le forze delle architetture batteriche influenzano la funzione dell’ospite".

Riferimenti

Richa Mishra, Melanie Hannebelle, Vishal P. Patil, Anaëlle Dubois, Cristina Garcia-Mouton, Gabriela M. Kirsch, Maxime Jan, Kunal Sharma, Nicolas Guex, Jessica Sordet-Dessimoz, Jesus Perez-Gil, Manu Prakash, Graham W. Knott, Neeraj Dhar, John D. McKinney, Vivek V. Thacker. Meccanopatologia dei cordoni di Mycobacterium tuberculosis simili a biofilm. Cell, 20 ottobre 2023. DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.016