Identificando un regolatore chiave dell’identità cellulare, un team dell’Università di Ginevra e della FISM è riuscito a modificare la struttura e la funzione delle cellule dei tentacoli delle idre.
Uomini, animali, piante: tutti gli organismi multicellulari sono costituiti da cellule specializzate chiamate cellule differenziate. Le cellule che compongono l’epidermide non hanno la stessa identità - o la stessa funzione - di quelle che rivestono l’apparato digerente, ad esempio. Tuttavia, i meccanismi con cui queste cellule mantengono la loro identità sono ancora poco conosciuti. Lavorando sull’idra, un team dell’Università di Ginevra, in collaborazione con l’Istituto Friedrich Miescher per la ricerca biomedica (FMI) di Basilea, ha scoperto uno dei regolatori chiave: il fattore di trascrizione Zic4. Dopo aver ridotto la sua espressione, i ricercatori hanno scoperto che le cellule dei tentacoli dell’idra hanno cambiato identità e sono diventate cellule dei piedi, formando piedi funzionali nella testa dell’animale. I risultati sono pubblicati sulla rivista Science Advances.
Quando un organismo vivente si sviluppa, le sue cellule staminali si dividono e danno gradualmente origine a nuove cellule in grado di svolgere una o più funzioni specifiche. Questo processo di specializzazione cellulare si chiama differenziazione. Pertanto, le cellule che compongono la superficie della pelle saranno diverse, morfologicamente e fisiologicamente, da quelle che compongono, ad esempio, i tessuti digestivi o il sistema nervoso. In casi molto rari, alcune cellule già differenziate possono cambiare la loro struttura e funzione - e quindi la loro identità - nel corso della loro esistenza. Questo fenomeno è chiamato transdifferenziazione.
Mentre i meccanismi di differenziazione sono noti, quelli che permettono alla cellula specializzata di mantenere la propria identità - e quindi di evitare che si de-differenzi (perda la propria identità) o che si transdifferenzi (cambi la propria identità) - rimangono misteriosi. Per studiarle, le specie che rigenerano gli organi, gli arti o l’intero corpo sono i modelli preferiti. In questi organismi, alcune cellule perdono temporaneamente la loro identità prima di rinnovarsi e assumere una nuova funzione. Questo è particolarmente vero per l’idra d’acqua dolce, un piccolo invertebrato di 1,5 cm di lunghezza, che è in grado di rigenerare qualsiasi parte amputata nel corso della sua vita.
Un regolatore chiave identificato
Utilizzando questo modello animale, i ricercatori dell’Università di Ginevra, in collaborazione con l’Istituto Friedrich Miescher per la ricerca biomedica (FMI) di Basilea, hanno identificato un regolatore chiave del mantenimento dell’identità cellulare: il fattore di trascrizione Zic4, una proteina localizzata nei nuclei delle cellule idra che regola l’espressione di una serie di geni bersaglio. Dimostriamo con maggiore precisione che Zic4 svolge un ruolo cruciale nella formazione e nel mantenimento delle cellule che compongono i tentacoli e che, riducendo la sua espressione, è possibile modificare l’organizzazione e la funzione di queste cellule", spiega Matthias Christian Vogg, direttore dell’Hydra Institute.spiega Matthias Christian Vogg, docente senior presso il Dipartimento di Genetica ed Evoluzione della Facoltà di Scienze e dell’Istituto di Genetica e Genomica (iGE3) dell’Università di Ginevra e primo autore dello studio.
Dimezzando il livello di espressione di Zic4, gli scienziati hanno scoperto che le cellule epiteliali dello strato esterno dei tentacoli si trasformavano in cellule epiteliali del piede. Il piede è chiamato disco basale dell’idra. Le cellule che compongono il piede sono altamente specializzate: secernono un muco che permette all’animale di attaccarsi all’ambiente circostante. Dopo la riduzione di Zic4, sono bastati pochi giorni perché il processo di transdifferenziazione delle cellule tentacolari avvenisse e portasse allo sviluppo di piedi invece che di tentacoli", afferma Brigitte Galliot, professore onorario presso il Dipartimento di Genetica ed Evoluzione della Facoltà di Scienze e presso l’iGE3 dell’Università di Ginevra, che ha supervisionato lo studio.
Un ritorno alla culla
Gli scienziati hanno anche scoperto che le cellule transdifferenziate tornano prima al ciclo cellulare, senza dividersi. In questo modo perdono la loro identità originale. Queste cellule riattivano il processo di sintesi del DNA, e quindi di duplicazione dei cromosomi, che è all’opera durante la proliferazione cellulare, senza arrivare alla divisione mitotica", spiega Charisios Tsiairis, junior group leader della FISM e co-ultimo autore dello studio.
Per ridurre l’espressione del gene Zic4, sono state "elettroporate" nell’epidermide dell’animale molecole che ne inibiscono l’espressione. In seguito, abbiamo rilevato, mediante doppia marcatura, sia un marcatore specifico per le cellule dei tentacoli sia un marcatore per le cellule dei piedi nelle stesse cellule, dimostrando che queste cellule si stanno transdifferenziando, poiché attraversano una fase in cui sono ancora un piccolo tentacolo e già un piccolo piede. Questa fase di transizione è la firma del processo di transdifferenziazione", spiega Chrystelle Perruchoud, assistente di ricerca presso il Dipartimento di Genetica ed Evoluzione della Facoltà di Scienze e presso l’iGE3 dell’Università di Ginevra.
Questi risultati forniscono nuove chiavi di lettura della transdifferenziazione. Potrebbero aprire la strada a nuove terapie volte a rigenerare alcuni tipi di cellule carenti nell’uomo. Per il momento rimangono molte domande: "Zic4 svolge lo stesso ruolo in altri animali? Riducendo ulteriormente la sua espressione si potrebbero generare altri tipi di cellule? E non dimentichiamo che probabilmente ci sono ancora altri importanti regolatori della transdifferenziazione da scoprire", conclude Brigitte Galliot.
5 gennaio 2023
