Decifrare il "codice della tubulina

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Illustrazione di una tubulina manipolata da una pinza fittizia. Credito: Beat Fi
Illustrazione di una tubulina manipolata da una pinza fittizia. Credito: Beat Fierz (EPFL)
Le tubuline sono i mattoni dei microtubuli, che formano lo scheletro della cellula. Un nuovo metodo permette di studiare in dettaglio il loro ruolo nelle malattie, in particolare nel cancro.

La tubulina è una proteina che svolge un ruolo fondamentale nella struttura e nella funzione delle cellule. È il componente principale dei microtubuli, lunghe fibre cave che forniscono un supporto strutturale, aiutano la cellula a dividersi, le danno forma e fungono da vie per lo spostamento del carico molecolare all’interno della cellula.

Esistono due tipi di tubulina: l’alfa-tubulina e la beta-tubulina. Insieme formano blocchi dimerici (in due parti) che si assemblano spontaneamente in microtubuli che subiscono ulteriori cicli continui di assemblaggio e disassemblaggio.

Il codice della tubulina

Per perfezionare i microtubuli, i dimeri subiscono varie modifiche post-traslazionali (PTM). Si tratta di modifiche chimiche che avvengono dopo la loro sintesi e che possono influenzare la loro struttura, attività e interazioni con altre molecole.

Sull’estremità non strutturata dell’alfa-tubulina hanno luogo due importanti PTM: la poliglutamilazione, che aggiunge catene di amminoacidi glutammati, e la detirosinazione, che elimina l’ultimo amminoacido tirosina. Queste e altre PTM si trovano insieme nei microtubuli stabili, ad esempio nei neuroni.

Le combinazioni di PTM formano quello che gli scienziati chiamano "codice della tubulina", collegato a specifiche funzioni dei microtubuli. I PTM della tubulina sono essenziali per il corretto funzionamento dei microtubuli.

La disregolazione delle PTM è stata associata a diverse malattie, tra cui il cancro, la neurodegenerazione e i disturbi dello sviluppo. Comprendere l’importanza dei PTM della tubulina è quindi essenziale per migliorare la conoscenza di queste malattie e sviluppare terapie. Il problema è che i meccanismi che regolano questi motivi PTM non sono ben compresi, soprattutto perché mancano gli strumenti per analizzare la funzione e la regolazione dei PTM della tubulina.

Le tubuline sintetiche aiutano a decifrare il codice della tubulina

Gli scienziati dell’EPFL e dell’Università di Ginevra (UNIGE) hanno sviluppato un metodo chimico per progettare una tubulina completamente funzionale con precise combinazioni di modifiche post-traslazionali (PTM). Lo studio è stato condotto dal professor Beat Fierz (EPFL) e dalla professoressa Charlotte Aumeier (UNIGE), in collaborazione con i laboratori di Pierre Gönczy (EPFL) e Carsten Janke (Institut Curie). Fornisce informazioni sulla regolazione della funzione della tubulina nelle cellule mediante PTM specifiche.

Il metodo utilizza lo splicing proteico chemioenzimatico per attaccare alle molecole di tubulina umana estremità sintetiche di alfa-tubulina modificate con vari gradi di poliglutammato. L’uso di queste "tubuline sintetiche" ha permesso ai ricercatori di assemblare per la prima volta microtubuli omogeneamente modificati.

I ricercatori hanno anche scoperto che la poliglutammilazione dell’alfa-tubulina facilita la sua detirosinazione potenziando l’attività del complesso proteico vasohibin/SVBP, l’enzima chiave responsabile di questa modifica. Il team ha confermato i risultati modificando i livelli di poliglutammato nelle cellule viventi e osservando gli effetti sull’eliminazione della tirosina.

Lo studio presenta un nuovo approccio per la progettazione di tubuline con PTM specifici e mette in evidenza una nuova interazione tra due sistemi regolatori essenziali che controllano la funzione della tubulina: la poliglutamilazione e la detirosinazione.

Il nuovo metodo di produzione di tubuline con PTM definite può consentirci di comprendere meglio la loro funzione molecolare e come l’interruzione di queste PTM porti alla malattia.

Sulla base di questo lavoro, i laboratori di Beat Fierz e Charlotte Aumeier, insieme a Jens Stein dell’Università di Friburgo e Michael Sixt dell’ISTA di Vienna, hanno ottenuto una borsa di studio Sinergia dal Fondo Nazionale Svizzero per la ricerca su come i PTM della tubulina controllano il citoscheletro nelle cellule immunitarie in migrazione.

Altri collaboratori

  • Istituto svizzero per la ricerca sperimentale sul cancro (ISREC) dell’EPFL
  • Laboratorio di screening molecolare dell’EPFL
  • Università di Parigi Sciences & Lettres
  • Università di Parigi-Saclay
Riferimenti

Eduard Ebberink, Simon Fernandes, Georgios Hatzopoulos, Ninad Agashe, Nora Guidotti, Timothy M. Reichart, Luc Reymond, Marie-Claire Velluz, Fabian Schneider, Cédric Pourroy, Carsten Janke, Pierre Gönczy, Beat Fierz, Charlotte Aumeier. L’ingegneria della tubulina mediante semisintesi rivela che la poliglutamilazione dirige la detirosinazione. Nature Chemistry 29 giugno 2023. DOI: 10.1038/s41557’023 -01228-8