I biosensori sono complessi molecolari artificiali progettati per rilevare la presenza di sostanze chimiche o addirittura di biomolecole bersaglio. Sono quindi diventati molto importanti nella biologia cellulare sintetica e nella diagnostica. Tuttavia, i metodi convenzionali di produzione dei biosensori si basano principalmente sull’ottimizzazione delle interazioni tra superfici di legame statiche e gli attuali biosensori possono riconoscere solo molecole strutturalmente ben definite, che potrebbero essere troppo rigide per la pratica biologica "in condizioni reali".
"Abbiamo creato un nuovo approccio computazionale per la progettazione del legame ligando proteina-peptide e lo abbiamo applicato per produrre recettori chemiotattici di superficie cellulare che riprogrammano la migrazione delle cellule", spiega Patrick Barth, professore all’EPFL. "Crediamo che il nostro lavoro possa influenzare fortemente la progettazione di applicazioni di legame proteico e di ingegneria cellulare".
I nuovi biosensori sviluppati dal team di Patrick Barth possono rilevare composti flessibili e innescare risposte cellulari complesse, aprendo nuove possibilità per le applicazioni dei biosensori. I ricercatori hanno creato un "quadro computazionale", un sistema basato sul computer per progettare complessi proteici che possono cambiare forma e funzione in modo dinamico, al contrario degli approcci statici tradizionali. Questo framework permette di analizzare sequenze proteiche mai analizzate prima e, di conseguenza, di scoprire nuovi modi di attivare gruppi di proteine, anche diversi dalla loro funzione naturale.
Utilizzando il loro nuovo metodo, gli scienziati hanno creato recettori sintetici in grado di rilevare e rispondere a una moltitudine di segnali molecolari naturali e artificiali. Questi recettori forniscono quindi un rilevamento ottimale di ligandi flessibili e forti risposte di segnalazione allosterica, un termine che si riferisce ai cambiamenti nell’attività delle proteine quando una molecola si lega a un sito diverso di una proteina e quindi provoca un cambiamento nella forma e nell’attività di quella proteina in quell’altro sito.
In pratica, i recettori ingegnerizzati interagiscono con ligandi flessibili attraverso trigger allosterici, proprio come i recettori naturali, ma riorganizzano e migliorano la trasmissione del segnale, un po’ come se si componesse lo stesso numero con un cellulare diverso che ha una connessione migliore. In particolare, i trigger sembrano instradare i segnali attraverso le stesse "piattaforme di relè" dei recettori naturali, ma migliorano significativamente la trasmissione del segnale attraverso una riorganizzazione ottimale delle associazioni dinamiche.
Secondo la ricerca, la combinazione di uno strato di rilevamento flessibile e di uno strato di segnalazione robusto potrebbe essere una proprietà comune dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), una famiglia di recettori di importanza fondamentale nelle cellule, legati a quasi tutti gli aspetti essenziali della loro vita e funzione.
"Con il nostro modello di biosensore, siamo riusciti a indurre la migrazione cellulare nei linfociti, che migrano in modo più efficiente verso le chemochine quando i nostri biosensori sono installati al loro interno", commenta Rob Jefferson, autore principale dello studio. "Le chemochine fungono da segnalatori chimici per il reclutamento delle cellule immunitarie nell’organismo, un processo che non funziona bene di fronte ad alcune malattie, ma che potrebbe essere migliorato con i nostri biosensori".
Il nuovo processo di progettazione di recettori sintetici potrebbe essere utile in un’ampia gamma di contesti terapeutici. Ad esempio, i linfociti citotossici artificiali con una chemiotassi potenziata verso i siti tumorali potrebbero svolgere un ruolo nel trattamento del cancro. La progettazione di recettori in grado di percepire e rispondere a segnali specifici offre un nuovo promettente strumento nel campo della biologia cellulare sintetica, che porterà a un controllo più preciso dei processi cellulari per una serie di applicazioni terapeutiche.
Riferimenti
Jefferson RE, Oggier A, Fuglistaler A, Camviel N, Hijazi M, Rico Villarreal A, Arber C, Barth P. Progettazione computazionale di complessi dinamici di segnalazione recettore-peptide applicata alla chemiotassi. Nature Communications 14, 2875. 19 maggio 2023. DOI: 10.1038/s41467’023 -38491-9
