Ricercatori di Zurigo hanno sviluppato un metodo innovativo utilizzando l’apprendimento automatico. Il loro approccio è in grado di prevedere la reazione delle singole cellule a determinati trattamenti. In questo modo è possibile effettuare diagnosi e terapie più precise.
Il cancro è innescato da cambiamenti nelle cellule del corpo che portano alla proliferazione di cellule tumorali che causano la malattia. Per dosare e combinare nel modo più efficace possibile i farmaci presi in considerazione per il trattamento, è un vantaggio che i medici possano vedere, per così dire, all’interno del corpo e riconoscere l’effetto dei farmaci sulle singole cellule.
Un gruppo di ricerca interdisciplinare di scienziati biomedici e informatici del Politecnico di Zurigo, dell’Università di Zurigo e dell’Ospedale universitario di Zurigo ha ora sviluppato un approccio di apprendimento automatico che consente di modellare e prevedere tali cambiamenti cellulari e gli effetti dei farmaci in modo molto più preciso e differenziato rispetto al passato.
Comprendere la modalità di reazione individuale di una cellula
Nella lotta contro il cancro, la comprensione precisa di come le singole cellule reagiscono a un farmaco è fondamentale: dopo tutto, un farmaco dovrebbe distruggere il maggior numero possibile di cellule tumorali - e solo queste. Tuttavia, se l’effetto di un farmaco è noto solo come media statistica di una popolazione cellulare più ampia, l’analisi dell’effetto del farmaco potrebbe "trascurare" il fatto che singole cellule tumorali non vengono distrutte dal farmaco a causa della loro natura individuale o di resistenze acquisite, e il cancro continua a proliferare.
Il nuovo approccio dei ricercatori di Zurigo tiene conto del fatto che le singole cellule di una popolazione possono reagire in modo molto diverso a un farmaco. Conoscere la reazione individuale delle diverse cellule è la chiave per nuovi e più efficaci trattamenti del cancro:
"La diversità in una popolazione cellulare ha una grande influenza sul modo in cui le cellule sensibili o resistenti reagiscono alle perturbazioni. Invece di basarsi sulle medie di un’intera popolazione cellulare, il nostro metodo è in grado di descrivere con precisione e persino di prevedere come le singole cellule reagiscono a una perturbazione, come quella causata da un agente attivo", spiega Gunnar Rätsch, professore di Informatica biomedica presso il Politecnico di Zurigo e l’Ospedale universitario di Zurigo.
Il metodo è applicabile a molti tipi di cellule
I ricercatori chiamano perturbazioni le reazioni molecolari con cui le cellule rispondono a influenze chimiche, fisiche o genetiche. Tali perturbazioni modificano le cellule interessate e possono, ad esempio, provocarne la morte. In quest’ottica, anche l’effetto di un farmaco su una cellula tumorale può essere visto come una perturbazione.
Capire quali cellule rispondono effettivamente a un farmaco e caratterizzare quelle che formano resistenza a un farmaco è fondamentale per sviluppare nuovi approcci e strategie terapeutiche. Le nuove terapie potrebbero essere più efficaci nel ridurre la crescita cellulare o addirittura far morire le cellule che causano la malattia.
Nello studio, pubblicato nell’attuale numero di Nature Methods, i ricercatori dimostrano che il loro metodo funziona non solo con le cellule tumorali, ma anche con altre cellule che causano malattie - ad esempio, il lupus eritematoso, una malattia autoimmune che di solito si manifesta con arrossamenti della pelle e può portare a infiammazioni delle costole, del petto o del cuore.
Ora è possibile prevedere le reazioni delle singole cellule
La capacità di fare previsioni è un’altra importante innovazione di questo studio: i ricercatori di Zurigo hanno sviluppato un nuovo metodo di previsione chiamato "CellOT". Questo metodo non solo è in grado di valutare i dati di misurazione esistenti delle cellule e quindi di ampliare le nostre conoscenze sulle reazioni di disturbo delle cellule. Allo stesso tempo, può anche prevedere come reagiranno le singole cellule a un disturbo le cui reazioni non sono ancora state misurate in laboratorio.
Il nuovo metodo apre quindi la strada a terapie più precise e personalizzate: le previsioni sono fatte sulla base di campioni di cellule e indicano la risposta delle cellule di un paziente a un farmaco. Tuttavia, sono ancora necessari studi clinici completi prima che il metodo possa essere applicato in clinica. Per ora, i ricercatori hanno dimostrato che il metodo fornisce previsioni molto accurate.
Le previsioni sono diventate possibili grazie all’apprendimento automatico: per "CellOT", i ricercatori utilizzano algoritmi adattivi (regole di calcolo). Li hanno addestrati con dati provenienti da cellule che sono cambiate dopo una reazione di disturbo e da cellule non trattate. Nel processo, il software impara come nascono le reazioni cellulari di disturbo, come procedono e con quale probabilità si verifica un cambiamento di stato delle cellule.
Gli informatici dell’ETH hanno lavorato a stretto contatto con il gruppo di ricerca di Lucas Pelkmans, professore di biologia dei sistemi cellulari all’Università di Zurigo. Gabriele Gut, ex ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Lucas Pelkmans e assistente senior presso il Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo, ha misurato i cambiamenti specifici delle cellule utilizzando una tecnica di imaging chiamata 4i multiplex protein imaging. "CellOT funziona particolarmente bene con i dati di questa tecnologia", aggiunge Lucas Pelkmans. Inoltre, sono stati utilizzati dati sull’RNA di singole cellule, provenienti da database pubblici.
Il trasporto ottimale consente l’apprendimento
"Dal punto di vista matematico, il nostro modello di apprendimento automatico si basa sul presupposto che le cellule cambino gradualmente dopo una perturbazione", spiega Charlotte Bunne, che, insieme a Stefan Stark e Gabriele Gut, è l’autrice principale dello studio e sta svolgendo il dottorato sotto la guida di Andreas Krause, professore di informatica e responsabile dell’ETH AI Center. La ricercatrice si occupa di apprendimento automatico e spiega che "questi cambiamenti graduali negli stati cellulari possono essere descritti e previsti molto bene con la teoria matematica del trasporto ottimale".
Il trasporto ottimale (OT) è il campo della matematica in cui il professore di matematica dell’ETH Alessio Figalli ha vinto la Medaglia Fields nel 2018 (vedi pagina esterna call_made del 1° agosto 2018). Negli ultimi quattro anni, la teoria del trasporto ottimale ha contribuito molto a chiarire le reazioni di perturbazione cellulare.
"CellOT" è ora il primo approccio che utilizza il trasporto ottimale e l’apprendimento automatico per prevedere le risposte alle perturbazioni delle cellule da nuovi campioni. "I metodi OT classici non consentono di fare previsioni al di fuori del campione o dei dati di misurazione. Questo è esattamente ciò che CellOT può fare", afferma Charlotte Bunne.
