Come si sviluppa l’autismo? Quali geni e cellule del cervello umano vi contribuiscono? Un nuovo modello di organoide cerebrale permette ai ricercatori del Dipartimento di Scienza e Ingegneria dei Biosistemi del Politecnico di Zurigo a Basilea e ai colleghi di Vienna di indagare queste domande su cellule umane. Gli organoidi sono sfere di tessuto coltivate da cellule staminali che hanno una struttura simile a quella degli organi reali, cioè una sorta di organo in miniatura.
Grazie a questo e a un nuovo metodo per modificare i geni in questi organoidi con le forbici geniche Crispr/Cas, i ricercatori hanno scoperto quali reti geniche in quali tipi di cellule del cervello sono responsabili dello sviluppo dell’autismo. "Il nostro modello ci permette di avere una visione senza precedenti di uno dei disturbi più complessi del cervello umano e dà una speranza necessaria alla ricerca clinica sull’autismo", afferma Jürgen Knoblich, professore e direttore scientifico dell’Istituto di Biotecnologia Molecolare (IMBA) dell’Accademia Austriaca delle Scienze di Vienna e coautore dello studio.
Cambiare le cellule in modo diverso
Il nuovo metodo ha permesso ai ricercatori di modificare le cellule di un organoide cerebrale in modo simile a un mosaico e di studiarle sistematicamente. In particolare, gli scienziati hanno modificato uno dei 36 diversi geni associati all’autismo in ciascuna delle singole cellule e ne hanno studiato gli effetti. "Possiamo vedere le conseguenze di ogni cambiamento in un singolo esperimento e quindi ridurre significativamente il tempo di analisi rispetto ai metodi tradizionali", spiega Knoblich.Il nuovo metodo è stato sviluppato dai ricercatori dell’IMBA di Vienna, sulla base di metodi precedenti. Il gruppo di Barbara Treutlein, docente di Biologia quantitativa dello sviluppo presso il Politecnico di Zurigo, si è occupato della valutazione computerizzata dei dati grezzi della ricerca nello studio attuale: Se si modificano in parallelo diversi geni in un organoide umano e se ne esaminano gli effetti a livello di migliaia di singole cellule, si produce un’enorme quantità di dati. Per far fronte a questa situazione, Treutlein e il suo team hanno utilizzato metodi bioinformatici all’avanguardia.
Il vantaggio del tessuto umano
Nella ricerca sulle malattie umane, gli organoidi offrono vantaggi rispetto alla ricerca con animali da laboratorio. A differenza degli animali da laboratorio, negli organoidi si possono studiare geni e cellule umane. Questi vantaggi sono particolarmente importanti nelle neuroscienze: processi specifici che si verificano solo nel cervello umano sono responsabili dello sviluppo della corteccia cerebrale umana. I disturbi del neurosviluppo nell’uomo sono in parte dovuti a questi processi specifici dell’uomo durante lo sviluppo del cervello. Ad esempio, molti geni umani che conferiscono un rischio maggiore di disturbo dello spettro autistico sono geni cruciali per lo sviluppo della corteccia.Studi precedenti hanno dimostrato un legame causale tra alcune mutazioni genetiche e l’autismo. Tuttavia, gli scienziati non hanno ancora capito come queste mutazioni portino a difetti nello sviluppo del cervello e all’espressione dei disturbi dello spettro autistico. A causa dell’unicità dello sviluppo del cervello umano, l’utilità dei modelli animali è limitata in questo caso. "Solo un modello umano del cervello come il nostro può riflettere la complessità e l’unicità del cervello umano", afferma Knoblich.
I cambiamenti cerebrali precoci portano all’autismo
Nel loro modello organoide, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che le alterazioni genetiche tipiche dell’autismo interessano principalmente alcuni tipi di cellule precursori neuronali. Queste ultime sono le cellule capostipiti da cui nascono i neuroni. "Questo suggerisce che i cambiamenti molecolari che portano all’autismo si verificano nelle prime fasi dello sviluppo cerebrale, durante lo sviluppo fetale nel grembo materno", spiega Chong Li, ricercatore post-dottorato presso l’IMBA e uno dei due primi autori dello studio. "Alcuni tipi di cellule che abbiamo identificato dovrebbero essere oggetto di maggiore attenzione nella futura ricerca sui geni dell’autismo".Inoltre, gli scienziati hanno rivelato l’esistenza di connessioni tra i 36 geni ad alto rischio di autismo studiati: "Con l’aiuto di un programma che abbiamo sviluppato, siamo stati in grado di dimostrare che questi geni sono collegati tra loro attraverso una rete di regolazione genica, interagiscono tra loro e hanno quindi effetti simili nelle cellule", afferma Jonas Fleck, dottorando nel gruppo del professor Treutlein dell’ETH e primo autore dello studio.
Ridurre gli esperimenti sugli animali
Per verificare se i risultati del modello organoide possono essere effettivamente trasferiti alle persone affette da autismo, i ricercatori, insieme ai medici dell’Università di Medicina di Vienna, hanno prodotto organoidi cerebrali da due campioni di cellule staminali di persone affette. Questo ha dimostrato che i dati degli organoidi corrispondono strettamente alle osservazioni cliniche fatte nelle persone affette.I ricercatori sottolineano che la loro tecnologia per la creazione di cellule organoidi a mosaico può essere utilizzata anche per organoidi di altri organi umani e per studiare altre malattie. Si tratta di un nuovo strumento di ricerca per studiare rapidamente un gran numero di geni associati alle malattie. "La tecnologia aiuta quindi a ottenere risultati di ricerca rilevanti direttamente con gli organoidi umani in coltura cellulare", afferma Treutlein. "Inoltre, i modelli di malattia degli organoidi umani possono essere utilizzati anche per testare l’efficacia dei farmaci. Questo può contribuire a ridurre i test sugli animali".
Questo articolo è una versione riveduta di un comunicato stampa a pagina esterna, realizzato dall’IMBA.
