Le nuove molecole di farmaci costituiscono la base per terapie mediche innovative e migliori. Tuttavia, trovarle e, soprattutto, produrle sintetizzandole chimicamente in laboratorio è tutt’altro che banale. Per trovare il processo di produzione ottimale, i chimici utilizzano normalmente un approccio per tentativi ed errori: Ricavano le possibili vie per la produzione in laboratorio da reazioni chimiche note e poi testano ciascuna di esse con esperimenti. Questa procedura richiede molto tempo ed è caratterizzata da numerosi fallimenti.
Gli scienziati del Politecnico di Zurigo, insieme ai ricercatori di Roche Pharma Research and Early Development, hanno ora sviluppato un metodo basato sull’intelligenza artificiale (AI) che aiuta a determinare il miglior metodo di sintesi, compresa la sua probabilità di successo. "Con il nostro metodo, il numero di esperimenti in laboratorio può essere ridotto in modo significativo", spiega Kenneth Atz. Ha sviluppato il modello di intelligenza artificiale come dottorando insieme a Gisbert Schneider presso l’Istituto di Scienze Farmaceutiche del Politecnico di Zurigo.
I principi attivi farmaceutici sono solitamente costituiti da un’impalcatura alla quale sono legati i cosiddetti gruppi funzionali, che consentono una funzione biologica molto specifica. Il compito dell’impalcatura è quello di portare i gruppi funzionali in un allineamento geometrico definito tra loro, in modo che possano agire in modo mirato. Il principio è paragonabile a quello di un kit per la costruzione di una gru, in cui una struttura di elementi di collegamento viene avvitata in modo tale che i gruppi funzionali come le pulegge, gli argani, le ruote e la cabina di guida siano disposti correttamente l’uno rispetto all’altro.
Introduzione di funzioni chimiche
Per produrre farmaci con un effetto medico migliore o nuovo, i gruppi funzionali vengono collocati in nuove posizioni sull’impalcatura. Ciò che sembra semplice e che non sarebbe un problema per una gru da modellismo è particolarmente difficile in chimica. Poiché le impalcature stesse, costituite principalmente da atomi di carbonio e idrogeno, sono praticamente non reattive, è anche difficile combinarle con atomi funzionali come ossigeno, azoto o cloro. Affinché ciò avvenga, le impalcature devono prima essere attivate chimicamente attraverso reazioni di diversione.Un metodo di attivazione che apre molte possibilità per diversi gruppi funzionali sulla carta è la borilazione. In questo processo, un gruppo chimico contenente l’elemento boro viene legato a un atomo di carbonio della struttura. In una seconda fase, il gruppo boro può essere facilmente sostituito da un’ampia gamma di gruppi attivi dal punto di vista medico.
Dati provenienti da fonti attendibili
"La borilazione ha un grande potenziale, ma la reazione è difficile da controllare in laboratorio. Per questo motivo abbiamo trovato solo poco più di 1700 articoli scientifici sull’argomento in una ricerca globale della letteratura", spiega Atz, descrivendo il punto di partenza del suo lavoro.Le reazioni descritte nella letteratura scientifica dovevano fornire i dati per l’addestramento di un modello di intelligenza artificiale, che il team di ricerca voleva utilizzare per trovare il maggior numero possibile di siti in nuove molecole in cui la borylazione è possibile. Tuttavia, i ricercatori sono stati in grado di utilizzare solo una frazione della letteratura trovata per il modello. Per assicurarsi che non fosse fuorviato da falsi risultati derivanti da un lavoro di ricerca poco accurato, si sono limitati a 38 articoli particolarmente affidabili. In essi sono state descritte in totale 1380 reazioni di borilazione.
Per ampliare il set di dati di addestramento, i risultati della letteratura sono stati integrati dalle analisi di 1000 reazioni effettuate nel laboratorio automatizzato del dipartimento di ricerca di chimica medicinale di Roche. In questo laboratorio è possibile eseguire e analizzare simultaneamente molte reazioni chimiche su scala milligrammi. "La combinazione di automazione di laboratorio e IA ha un enorme potenziale per aumentare significativamente l’efficienza della sintesi chimica e allo stesso tempo agire in modo più sostenibile", spiega David Nippa, che ha realizzato il progetto insieme ad Atz come dottorando presso Roche.
Elevato potere predittivo, soprattutto con i dati 3D
Le capacità predittive del modello generato da questo pool di dati sono state verificate utilizzando sei molecole di farmaci note. I siti aggiuntivi previsti sono stati confermati in cinque casi su sei da test sperimentali in laboratorio. I siti in cui non è possibile l’attivazione negli scaffold sono stati identificati in modo altrettanto affidabile. Inoltre, il modello ha fornito le condizioni ottimali per le reazioni di attivazione in ogni caso."Questo progetto dimostra l’enorme potenziale dei partenariati pubblico-privati per la Svizzera".
È interessante notare che le previsioni sono migliorate quando sono state incluse le informazioni 3D dei materiali di partenza e non solo le loro formule chimiche bidimensionali. "Il modello sembra sviluppare una sorta di comprensione chimica tridimensionale", ipotizza Atz.
Il tasso di successo delle previsioni ha convinto anche i ricercatori di Roche Pharma Research and Early Development. Hanno già utilizzato con successo il metodo per trovare nelle sostanze attive esistenti siti in cui è possibile introdurre gruppi attivi aggiuntivi. Questo li aiuta a sviluppare più rapidamente varianti nuove e più efficaci di principi attivi farmaceutici noti.
Focus su altre funzionalizzazioni
Atz e Schneider intravedono numerose altre possibili applicazioni per i modelli di IA basati su una combinazione di dati provenienti da una letteratura attendibile e da esperimenti in un laboratorio automatizzato. In questo modo, ad esempio, dovrebbe essere possibile trovare modelli efficaci anche per reazioni di attivazione diverse dalla borilazione. Inoltre, il team spera in una gamma più ampia di reazioni per funzionalizzare ulteriormente i siti borylati.Atz è ora coinvolto in questo ulteriore sviluppo come scienziato AI nella ricerca di chimica medicinale presso Roche: "È incredibilmente emozionante lavorare all’interfaccia tra la ricerca accademica sull’IA e l’automazione di laboratorio. Ed è un piacere poterla sviluppare ulteriormente con i migliori contenuti e metodi". Schneider aggiunge: "Questo progetto innovativo è un ponte di successo tra il mondo accademico e l’industria che dimostra l’enorme potenziale dei partenariati pubblico-privato per la Svizzera."
