La danza del posizionamento degli organi: un tango con tre proteine

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Le tre proteine BICC1, ANKS3 e ANKS6 interagiscono per legare e regolare gli mRN
Le tre proteine BICC1, ANKS3 e ANKS6 interagiscono per legare e regolare gli mRNA nello sviluppo degli organi asimmetrici. Crediti: Benjamin Rothé e Zhidian Zhang (EPFL).

I ricercatori dell’EPFL hanno scoperto una complessa rete di proteine che controlla lo sviluppo asimmetrico degli organi nell’embrione, portando a una migliore comprensione delle malattie genetiche e della biologia fondamentale.

Per monitorare l’ambiente circostante, le cellule utilizzano le cilia, strutture simili ad antenne in grado di rilevare vari stimoli, tra cui la circolazione dei fluidi all’esterno della cellula. I difetti genetici che causano il malfunzionamento delle cilia e la perdita della loro capacità sensoriale possono portare a malattie note come ciliopatie, in particolare la malattia renale policistica. Possono anche disturbare il corretto posizionamento asimmetrico degli organi interni durante lo sviluppo embrionale, noto come "lateralità degli organi".

Il cuore, che normalmente si trova sul lato sinistro, è un esempio di questa asimmetria. Il corretto posizionamento dei suoi vasi sanguigni in una disposizione asimmetrica sinistra-destra è essenziale per un efficiente apporto di ossigeno in tutto il corpo. "È quindi importante comprendere i meccanismi molecolari che mediano le funzioni sensoriali delle cilia per regolare la lateralità degli organi", afferma il professor Daniel Constam della Facoltà di Scienze della Vita dell’EPFL (Istituto Svizzero per la Ricerca Sperimentale sul Cancro).

In un recente studio, i ricercatori guidati da Daniel Constam e Matteo Dal Peraro (Istituto Interfacoltà di Bioingegneria dell’EPFL) hanno scoperto che il fattore attivato dalle ciglia sensibili al flusso per specificare la lateralità degli organi è strettamente regolato da altre due proteine associate alle ciliopatie, le cui funzioni molecolari erano precedentemente sconosciute. Lo studio è pubblicato su PLoS Biology.

Il tango a tre

Era già noto che la stimolazione delle cilia da parte del flusso determina l’asimmetria destra-sinistra attivando una proteina chiamata Bicaudal-C1 (BICC1). La proteina BICC1 si lega a specifici RNA messaggeri (mRNA) all’interno della cellula per accelerarne la degradazione, ma più specificamente sul futuro lato sinistro del corpo - come un interruttore che regola il tipo, la posizione e la quantità di tessuto da "produrre" in quella precisa posizione. Tuttavia, non si sapeva come questa attività di legame con l’mRNA venisse regolata.

In questo nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che il legame della proteina BICC1 agli mRNA è regolato congiuntamente da altre due proteine, ANKS3 e ANKS6, in una complessa rete proteica: "Ci siamo concentrati sulle proteine ANKS3 e ANKS6 perché il loro coinvolgimento nella regolazione della lateralità degli organi è stato riportato di recente", spiega Daniel Constam. Anche la proteina ANKS6 è mutata in un sottogruppo di pazienti affetti da nefronoftisi. Ma la funzione delle proteine ANKS3 e ANKS6 a livello molecolare non era ancora stata identificata.

Gli scienziati hanno scoperto che la rete formata da ANKS3 e ANKS6 con BICC1 coinvolge più siti di contatto in un’elegante danza molecolare: la proteina ANKS3 compete con gli mRNA per legarsi alla proteina BICC1, ma è a sua volta modulata dalla proteina ANKS6 per controllare la sua interazione con la proteina BICC1. Questi cambiamenti strutturali nel complesso ANKS3-BICC1, indotti dalla proteina ANKS6, determinano se la proteina BICC1 può accedere o meno a specifici mRNA.

Biologia fondamentale e potenziali trattamenti per le malattie genetiche

"Le reti di interazioni multivalenti tra proteine e RNA sono generalmente governate da regioni disordinate nelle proteine", spiega Daniel Constam. Al contrario, abbiamo scoperto che la rete BICC1 è gestita da superfici specifiche di domini proteici ben strutturati che competono o cooperano tra loro. Questa cooperazione tra le proteine ANKS3 e ANKS6 per autorizzare il legame della proteina BICC1 a specifici mRNA rappresenta un nuovo paradigma nella regolazione dell’espressione genica".

Lo studio non solo fornisce una migliore comprensione dello sviluppo degli organi, ma apre anche nuove importanti strade di ricerca su come questo sofisticato interruttore possa essere utilizzato dalle cilia e dai futuri trattamenti per le malattie genetiche in cui il rilevamento del flusso da parte delle cilia è inibito.

È proprio nelle ciliopatie che i nostri risultati saranno importanti", afferma Daniel Constam. Le anomalie congenite della lateralità degli organi non sono qualcosa che cerchiamo di correggere nel corso della nostra vita, mentre il ripristino delle funzioni sensoriali delle cilia è una priorità assoluta per il trattamento di malattie croniche devastanti come la malattia renale policistica e la nefronoftisi".

Altri collaboratori

  • Centro di ricerca RIKEN per la dinamica dei biosistemi
  • Istituto di bioingegneria dell’EPFL
  • Centro nazionale di neurologia e psichiatria (NCNP), Giappone



Frontiera umana (HFSP)

Gebert Ruf Stiftung (sovvenzione per le malattie rare)

Piattaforma di bioimmagine dell’EPFL

Piattaforma di espressione genica dell’EPFL

Riferimenti

Benjamin Rothé, Yayoi Ikawa, Zhidian Zhang, Takanobu A. Katoh, Eriko Kajikawa, Katsura Minegishi, Sai Xiaorei, Simon Fortier, Matteo Dal Peraro, Hiroshi Hamada, Daniel B. Constam. I complessi ribonucleoproteici Bicc1 che specificano la lateralità degli organi sono autorizzati dal rimodellamento strutturale di ANKS6 indotto da ANKS3 associato. PLoS Biology 21 settembre 2023. DOI: 10.1371/journal.pbio.3002302