Il ruolo dell’immunità nell’invecchiamento e nella neurodegenerazione

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Cellula di microglia attivata nel cervello di topi attivati da cGAS/STING. Credi
Cellula di microglia attivata nel cervello di topi attivati da cGAS/STING. Credit: Gulen et al. Nature 02 agosto 2023. DOI: 10.1038/s41586’023 -06373-1 (0)
I ricercatori dell’EPFL hanno scoperto che una specifica via di segnalazione immunitaria promuove l’infiammazione e la neurodegenerazione legate all’età. Il loro lavoro potrebbe aiutarci a comprendere i meccanismi alla base dei disturbi e delle malattie associate all’invecchiamento.

Con l’avanzare dell’età, l’organismo subisce diversi cambiamenti che possono influire sulla nostra salute generale e renderci più vulnerabili alle malattie. Un fattore comune nel processo di invecchiamento è l’infiammazione di basso grado, che contribuisce al declino e ai disturbi legati all’età. Tuttavia, le vie precise responsabili di questa infiammazione e la loro influenza sull’invecchiamento naturale sono ancora poco conosciute.

Un recente studio di Andrea Ablasser dell’EPFL rivela che una via di segnalazione molecolare chiamata cGAS/STING svolge un ruolo chiave nell’infiammazione cronica e nel declino funzionale durante l’invecchiamento. Bloccando la proteina STING, i ricercatori sono riusciti a sopprimere le risposte infiammatorie nelle cellule e nei tessuti senescenti, migliorando così la funzione dei tessuti.

La cGAS/STING è una via di segnalazione molecolare che rileva la presenza di DNA nelle cellule. Coinvolge due proteine, la GMP-AMP sintasi ciclica (cGAS) e lo stimolatore dei geni dell’interferone (STING). Quando viene attivata, la cGAS/STING scatena una risposta immunitaria per combattere le infezioni virali e batteriche.

Nel loro precedente lavoro, Andrea Ablasser e i suoi colleghi hanno stabilito un legame tra cGAS/STING e una serie di processi biologici, in particolare la senescenza cellulare, caratteristica dell’invecchiamento. Sulla base di questo lavoro, i ricercatori hanno voluto verificare se questo potesse essere la causa di risposte immunitarie disadattive durante il processo di invecchiamento.

Il loro lavoro ha dimostrato che l’attivazione della proteina STING innesca modelli specifici di attività genica nella microglia, la prima linea di cellule immunitarie di difesa del cervello. Questi modelli di attivazione genica corrispondono a quelli osservati nelle microglia in diversi disturbi neurodegenerativi, come il morbo di Alzheimer e l’invecchiamento.

"Nel cercare un meccanismo che potesse coinvolgere la via cGAS-STING nell’invecchiamento, abbiamo preso in considerazione specie aberranti di DNA mitocondriale", spiega Andrea Ablasser. "Sappiamo che i mitocondri, che sono gli organelli responsabili della produzione di energia, hanno una funzione disturbata in caso di invecchiamento e malattia. Nella microglia di topi anziani, ma non in quella di topi giovani, il DNA mitocondriale si è accumulato nel citoplasma cellulare, suggerendo un possibile meccanismo attraverso il quale la via cGAS-STING contribuisce all’infiammazione nel cervello che invecchia."

I ricercatori hanno studiato gli effetti del blocco della proteina STING nei topi anziani. Come era prevedibile, dato il suo ruolo centrale nell’innescare l’infiammazione, l’inibizione di STING ha attenuato i marcatori dell’infiammazione sia in periferia che nel cervello. Soprattutto, negli animali che hanno ricevuto gli inibitori di STING sono stati osservati miglioramenti significativi nella memoria spaziale e associativa. Il blocco di STING ha avuto effetto anche sulla funzione fisica, con un miglioramento della forza e della resistenza muscolare.

Lo studio fornisce una migliore comprensione dell’infiammazione legata all’età e suggerisce anche potenziali strategie per rallentare il deterioramento cognitivo nei disturbi neurodegenerativi legati all’età. La precisa delucidazione del crosstalk neuro-immunitario che regola la neurotossicità dipendente dalla microglia è promettente anche per lo studio futuro delle malattie neurodegenerative.

Altri collaboratori

  • Piattaforma di microscopia elettronica biologica dell’EPFL
  • Piattaforma di bioimmagine e ottica dell’EPFL
  • Laboratorio di neuroepigenetica
  • Università di Friburgo (Germania)
  • Ospedale universitario di Losanna
  • Istituto olandese del cancro


FNS, Orizzonte 2020 dell’UE (ERC-StG Imagine)

Josef Steiner, Premio per il cancro

Lega svizzera contro il cancro

Riferimenti

Muhammet F. Gulen, Natasha Samson, Alexander Keller, Marius Schwabenland, Chong Liu, Sélène Gluck, Vivek V. Thacker, Lucie Favre, Bastien Mangeat, Lona Kroese, Paul Krimpenfort, Marco Prinz, Andrea Ablasser. cGAS/STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature 02 agosto 2023. DOI: 10.1038/s41586’023 -06373-1