Ogni bambino riceve una serie di cromosomi dalla madre e una dal padre. Ogni persona ha quindi due copie della maggior parte di tutti i geni, chiamati "alleli". Molte malattie ereditarie rare si manifestano solo quando entrambi gli alleli di un gene presentano un difetto. Se solo uno è affetto, l’altro può compensare e non si manifestano sintomi. Queste sono anche chiamate malattie ereditarie "recessive".
Questi includono molti disturbi immunologici che si basano su mutazioni in uno dei circa 2500-5000 geni rilevanti per il sistema immunitario. Questi si manifestano attraverso la suscettibilità alle infezioni o all’autoimmunità, l’attacco immunitario contro il proprio corpo.
I ricercatori guidati da Mike Recher dell’Università di Basilea e dell’Ospedale Universitario di Basilea hanno ora utilizzato una malattia ereditaria recessiva come esempio per dimostrare che un difetto in un solo allele comporta anche il rischio di compromettere la funzione del sistema immunitario. Casi del genere sono stati troppo spesso ignorati, partendo dal presupposto che solo i difetti in entrambi gli alleli sono problematici", afferma Recher. Lo studio, che ha coinvolto anche ricercatori guidati dal dottor Hiroyuki Yamamoto del National Institute for Infectious Diseases (NIID) di Tokyo, in Giappone, è pubblicato sul Journal of Allergy and Clinical Immunology.
Troppo poco enzima per una funzione completa
I ricercatori riferiscono di mutazioni nello schema di un enzima cruciale per la diversità degli anticorpi e delle cellule T. Le mutazioni in entrambi gli alleli di questo gene, chiamato LIG4, portano a una massiccia alterazione delle difese immunitarie e quindi a un elevato rischio di infezioni gravi già nella prima infanzia.I portatori di un solo allele LIG4 difettoso erano in precedenza considerati asintomatici. Tuttavia, Recher e il suo team del Dipartimento di Biomedicina riportano ora diversi casi in cui gli individui hanno comunque mostrato un quadro clinico grave che ricordava solo in parte la "malattia madre". Un solo gene LIG4 funzionante non sembra essere sufficiente per loro", afferma l’immunologo.
Rischi non riconosciuti
Nelle migliaia di geni coinvolti nel sistema immunitario umano, ci sono molte mutazioni in un solo allele, il cui significato per una difesa immunitaria funzionante nel corso della vita non è ancora sufficientemente noto. La nostra e altre nuove scoperte dimostrano che tali difetti possono essere la causa di disturbi immunitari precedentemente inspiegabili molto più frequentemente di quanto si ritenga".Sospettiamo che le malattie ereditarie recessive rare abbiano controparti più comuni in parte non descritte, con sintomi in parte nuovi, una tendenza a manifestarsi più tardi nella vita e un diverso modello di ereditarietà", riassume Recher. Tuttavia, ci saranno ancora portatori sani. Oltre alla genetica, anche i fattori ambientali, come le infezioni o l’epigenetica, svolgono un ruolo importante".
È importante tenere conto delle nuove scoperte nella diagnostica. ’Se si comprende a livello molecolare qual è il problema, possono improvvisamente aprirsi opzioni terapeutiche molto mirate, spesso con pochi effetti collaterali, che non solo combattono i sintomi ma anche la causa’.
Pubblicazione originale
Annaïse J. Jauch et al.
Autoimmunità e immunodeficienza associate a mutazioni monoalleliche di LIG4 tramite aploinsufficienza.
Journal of Allergy and Clinical Immunology (2023), doi: 10.1016/j.jaci.2023.03.022
L’Unione Europea classifica una malattia come rara se colpisce meno di 1 persona su 2000. Si stima che circa 500 milioni di persone nel mondo siano affette da almeno una delle oltre 6000 malattie rare conosciute. Possono colpire qualsiasi sistema di organi e in almeno il 10% la funzione immunitaria è alterata.
